骨軟部腫瘍に対する新規遺伝子治療ベクターの開発－ＧＬＩ２をターゲットとして

• 研究課題/領域番号: 24592237
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 永野 聡 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (50373139)
• 研究分担者: 小宮 節郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 教授 (30178371) ; 瀬戸口 啓夫 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (40423727) ; 小戝 健一郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 教授 (90258418)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 遺伝子治療 / ヘッジホッグシグナル / 骨軟部腫瘍 / GLI2 / Adenovirus / Hedgehog / RPS3 / ヘッジホッグ経路 / サバイビン / がん幹細胞 / 骨肉腫

研究成果の概要

骨肉腫の細胞内シグナル伝達に重要なGLI2をターゲットとして、三酸化ヒ素（ATO）が骨肉腫細胞株の増殖を抑制することを明らかにした。ATOは白血病に対して承認された薬剤であり、早期の臨床応用が可能であると期待される．我々が開発したSurvivin依存性癌特異的増殖型アデノウイルス（Surv.m-CRA）の、通常治療抵抗性の横紋筋肉腫幹細胞への高い有効性を報告した。GLI2の標的遺伝子であるribosomal protein S3 （RPS3）をノックダウンすると、骨肉腫の浸潤能・移動能が抑制された。また、Surv.m-CRAを用いた医師主導治験の準備を着実に進めており、今後の発展が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] GLI2 is a novel therapeutic target for metastasis of osteosarcoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagao-Kitamoto H, Nagata M, Nagano S, Kitamoto S, Ishidou Y, Yamamoto T, Nakamura S, Tsuru A, Abematsu M, Fujimoto Y, Yokouchi M, Kitajima S, Yoshioka T, Maeda S, Yonezawa S, Komiya S, Setoguchi T.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 136 号: 6 ページ: 1276-1284
  • DOI: 10.1002/ijc.29107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ribosomal protein S3 regulates GLI2-mediated osteosarcoma invasion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagao-Kitamoto H, Setoguchi T, Kitamoto S, Nakamura S, Tsuru A, Nagata M, Nagano S, Ishidou Y, Yokouchi M, Kitajima S, Yoshioka T, Maeda S, Yonezawa S, Komiya S.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 356 号: 2 ページ: 855-861
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.10.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of lipoma and atypical lipomatous tumor by a scoring system: implication of increased vascularity on pathogenesis of liposarcoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Yokouchi M, Setoguchi T, Ishidou Y, Sasaki H, Shimada H, Komiya S.
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord. 巻: 16 号: 1 ページ: 36-36
  • DOI: 10.1186/s12891-015-0491-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 promotes osteosarcoma metastasis via matrix metallopeptidase 9 expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuru A, Setoguchi T, Matsunoshita Y, Nagao-Kitamoto H, Nagano S, Yokouchi M, Maeda S, Ishidou Y, Yamamoto T, Komiya S.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 112 号: 7 ページ: 1232-40
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.84
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elastofibroma dorsi: Surgical indications and complications of a rare soft tissue tumor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagano S, Yokouchi M, Setoyama T, Sasaki H, Shimada H, Kawamura I, Ishidou Y, Setoguchi T, Komiya S
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 2 号: 3 ページ: 421-424
  • DOI: 10.3892/mco.2014.257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Immunodeficiency Virus Type I Enhancer Binding Protein 3 is Essential for the Expression of Asparagine-linked Glycosylation 2 in the Regulation of Osteoblast and Chondrocyte Differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamura K, Maeda S, Kawamura I, Matsuyama K, Shinohara N, Yahiro Y, Nagano S, Setoguchi T, Yokouchi M, Ishidou Y, Komiya S.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 14 ページ: 9865-9879
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.520585
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastatic bone tumors: Analysis of factors affecting prognosis and efficacy of CT and 18F-FDG PET-CT in identifying primary lesions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Setoguchi T, Yokouchi M, Sasaki H, Ishidou Y, Kawamura I, Abematsu M, Nagano S, Komiya S.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 2 ページ: 875-881
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survivin-responsive conditionally replicating adenovirus kills rhabdomyosarcoma stem cells more efficiently than their progeny (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanoue K, Wang Y, Ikeda M , Mitsui K, Irie R , Setoguchi T, Komiya S, Natsugoe S, Kosai K
  • 雑誌名: J Trans Med 巻: 12 号: 1 ページ: 27-27
  • DOI: 10.1186/1479-5876-12-27
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arsenic trioxide prevents osteosarcoma growth by inhibition of GLI transcription via DNA damage accumulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Nagano S, Nagao H, Ishidou Y, Yokouchi M, Abematsu M, Yamamoto T, Komiya S, Setoguchi T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 7 ページ: e69466-e69466
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0069466
  • NAID: 120005324788
  • 査読あり
• [雑誌論文] RBPJ Is a Novel Target for Rhabdomyosarcoma Therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Nagao, Takao Setoguchi, Sho Kitamoto, Yasuhiro Ishidou, Satoshi Nagano, Masahiro Yokouchi, Masahiko Abematsu, Naoya Kawabata, Shingo Maeda, Suguru Yonezawa, Setsuro Komiya
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(7) 号: 7 ページ: e39268-e39268
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological femoral fractures due to osteomalacia associated with adefovir dipivoxil treatment for hepatitis B: a case report. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Setoguchi T, Ishidou Y, Arishima Y, Hirotsu M, Saitoh Y, Nakamura S, Kakoi H, Nagano S, Yokouchi M, Kamizono J, Komiya S.
  • 雑誌名: Diagn Pathol 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1186/1746-1596-7-108
  • NAID: 120005342565
  • 査読あり
• [学会発表] 革新的癌治療薬を目指した増殖制御型アデノウイルスの独自開発から医師主導治験へ (2014)
  • 著者名/発表者名: 永野 聡，小戝健一郎，小宮節郎
  • 学会等名: 第29回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 鹿児島市、城山観光ホテル
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-10
• [学会発表] GLI2によるRPS3発現を介した骨肉腫転移解析と臨床薬剤による阻害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永田政仁，永野 聡，中村俊介，北本宗子，棈松昌彦，横内雅博，石堂康弘，小宮節郎，瀬戸口啓夫
  • 学会等名: 第29回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 鹿児島市、城山観光ホテル
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-10
• [学会発表] GLI2とSMO制御による骨肉腫転移能抑制の相乗効果解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永田政仁，鶴亜里紗，小宮節郎，瀬戸口啓夫
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] GLI転写を抑制する三酸化ヒ素と抗がん剤併用による骨肉腫増殖抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永田政仁，瀬戸口啓夫，北本宗子，棈松昌彦，永野 聡，中村俊介，北本宗子，横内雅博，石堂康弘，小宮節郎
  • 学会等名: 第47回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
  • 発表場所: 大阪市、大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-07-17 – 2014-07-18
• [学会発表] GLI2阻害による骨肉腫増殖・転移抑制メカニズム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫，永尾宗子，中村俊介，永野 聡，横内雅博，棈松昌彦，石堂康弘，小宮節郎
  • 学会等名: 第87回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸市、神戸国際会議場
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-25
• [学会発表] 骨・軟部肉腫に対する分子標的治療研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫、小宮節郎
  • 学会等名: 第87回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸市、神戸国際会議場
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-25
• [学会発表] 骨軟部肉腫に対する分子標的治療研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口 啓夫
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 招待講演
• [学会発表] GLI2によるRPS3発現を介した骨肉腫転移能亢進 (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口啓夫, 永尾宗子, 永野聡, 中村俊介, 横内雅博, 棈松雅彦, 石堂康弘, 小宮節郎
  • 学会等名: 第28回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 千葉市幕張
• [学会発表] 三酸化ヒ素はGLIの転写を抑制しDNA損傷を介して骨肉腫の増殖を阻害する (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村俊介, 瀬戸口啓夫, 永尾宗子, 永野聡, 棈松昌彦, 小宮節郎
  • 学会等名: 第28回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 千葉市幕張
• [学会発表] Arsenic trioxide prevents osteosarcoma growth by inhibition of GLI transcription via DNA damage accumulation (2013)
  • 著者名/発表者名: S Nakamura, S Nagano, H Nagao, M Abematsu, M Yokouchi, Y Ishidou, S Komiya, T Setoguchi
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Arsenic trioxide prevents osteosarcoma growth by inhibition of GLI transcription via DNA damage accumulation (2013)
  • 著者名/発表者名: S Nakamura, S Nagano, H Nagao, A Tsuru , Y Ishidou, M Yokouchi, M Abematsu, T Yamamoto, S Komiya, T Setoguchi
  • 学会等名: Orthopedic Research Society 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: San Antonio, TX, USA
• [学会発表] GLI2の骨肉腫転移・浸潤への機能の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸口 啓夫, 永尾 宗子, 永野 聡, 横内 雅博, あべ松 昌彦, 小宮 節郎
  • 学会等名: 第45回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] 当科を受診した転移性骨腫瘍患者の解析－原発巣診断に影響する因子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 嶋田博文、永野 聡、横内雅博、佐々木裕美、吉井理一郎、有島善也、小宮節郎
  • 学会等名: 第45回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] Hedgehog pathwayの薬理学的抑制によるヒト骨肉腫の増殖抑制効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村俊介, 永尾宗子、永野聡、横内雅博、あべ松昌彦、小宮節郎、瀬戸口啓夫
  • 学会等名: 第45回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] 骨肉腫転移におけるHEY1の役割について (2012)
  • 著者名/発表者名: 鶴 亜里紗、松野下 幸弘、永尾宗子、永野 聡、横内雅博、棈松昌彦、石堂康弘、小宮節郎、瀬戸口啓夫
  • 学会等名: 第45回日本整形外科学会骨軟部腫瘍学会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] Functional analysis of HEY1 in osteosarcoma metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi T., Nagano S., and Komiya S.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 転移性骨腫瘍患者の予後に関する因子の解析 ~骨関連事象の重要性~ (2012)
  • 著者名/発表者名: 嶋田博文, 永野 聡, 横内雅博, 佐々木裕美, 佐久間大輔, 瀬戸口 啓夫, 小宮 節郎
  • 学会等名: 第124回西日本整形・災害外科学会学術集会
  • 発表場所: 別府市
• [学会発表] A new method for determining surgical margin in soft tissue sarcoma using a combination of CT and FDG-positron emission tomography (2012)
  • 著者名/発表者名: S Nagano, M Yokouchi, M Terahara, H Sasaki, H Shimada, R Hidaka, H Tokumoto, S Komiya
  • 学会等名: 22nd Japan-Korean Combined Orthopaedic Symposium
  • 発表場所: 日光市
• [学会発表] Pharmacological inhibition of GLI transcription prevents human osteosarcoma growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi T., Nakamura S., Nagao H., Nagano S., Abematsu M., Komiya S.
  • 学会等名: 22nd Japan-Korean Combined Orthopaedic Symposium
  • 発表場所: 日光市
• [学会発表] Arsenic trioxide prevents osteosarcoma growth by inhibition of GLI transcription via DNA damage accumulation (2012)
  • 著者名/発表者名: S Nakamura, S Nagano, H Nagao, A Tsuru, Y Ishidou, M Yokouchi, M Abematsu, T Yamamoto, S Komiya, and T Setoguchi
  • 学会等名: 第35回 日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡市