視床下部弓状核を介した中枢性骨代謝調節とその破綻機序の解明

• 研究課題/領域番号: 24592277
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 中田 正範 自治医科大学, 医学部, 准教授 (10305120)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 骨代謝 / 弓状核 / AgRP ニューロン / ＰＤＫ１ / ＦｏｘＯ１ / ＩＧＦ－１ / 摂食調節 / 成長ホルモン / 視床下部 / AgRPニューロン / Ｐｏｘｏ１ / 神経科学 / 内分泌 / 視床下部弓状核 / PDK1 / Foxo1 / インスリン / AgRP

研究成果の概要

中枢性骨代謝調節のメカニズムには不明な点が多い。本研究では、摂食中枢である視床下部弓状核のAgouti-related protein (AgRP)ニューロンのPDK1に着目し、Cre-loxPシステムを用いて各ニューロン特異的なPDK1ノックアウト(KO)マウスの骨代謝を解析した。AgRPニューロン特異的PDK1 KOマウスで低身長と骨密度の低下を認めた。PDK1の下流シグナル分子であるFoxO1の抑制型を発現させることで、ノックアウトマウスの表現型は是正された。これらの結果から、弓状核のAgRPニューロン内のPDK1-FoxO1シグナリングが骨代謝調節に重要であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Paraventricular NUCB2/nesfatin-1 supports oxytocin and vasopressin neurons to control feeding behavior and fluid balance in male mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakata M, Gantulga D, Santoso P, Zhang B, Masuda C, Mori M, Okada T, Yada T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 未定
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Betatrophin expression is promoted in obese hyperinsulinemic type 2 but not type 1 diabetic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li E, Nakata M, Shinozaki A, Yang Y, Zhang B, Yada T.
  • 雑誌名: Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｊ 巻: 未定
  • NAID: 130005253784
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-10 gene transfer upregulates arcuate POMC and ameliorates hyperphagia, obesity and diabetes by substituting for leptin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakata M, Yamamoto S, Okada T, Gantulga D, Okano H, Ozawa K, Yada T.
  • 雑誌名: Int J Obes (Lond). 巻: 40 号: 3 ページ: 425-433
  • DOI: 10.1038/ijo.2015.201
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fasted/fed states regulate postsynaptic hub protein DYNLL2 and glutamatergic transmission in oxytocin neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suyama S, Kodaira-Hirano M, Otgon-Uul Z, Ueta Y, Nakata M, Yada T.
  • 雑誌名: Neuropeptides. 巻: 56 ページ: 115-123
  • DOI: 10.1016/j.npep.2015.08.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel insulinotropic mechanism of whole grain-derived γ-oryzanol via the suppression of local dopamine D2 receptor signalling in mouse islet. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kozuka C, Sunagawa S, Ueda R, Higa M, Ohshiro Y, Tanaka H, Shimizu-Okabe C, Takayama C, Matsushita M, Tsutsui M, Ishiuchi S, Nakata M, Yada T, Miyazaki JI, Oyadomari S, Shimabukuro M, Masuzaki H.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 172 号: 18 ページ: 4519-4534
  • DOI: 10.1111/bph.13236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arcuate Na+,K+-ATPase senses systemic energy states and regulates feeding behavior through glucose-inhibited neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurita H, Xu KY, Maejima Y, Nakata M, Dezaki K, Santoso P, Yang Y, Arai T, Gantulga D, Muroya S, Lefor AK, Kakei M, Watanabe E, Yada T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 309 号: 4 ページ: 320-333
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00446.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Paraventricular NUCB2/nesfatin-1 is directly targeted by leptin and mediates its anorexigenic effect (2015)
  • 著者名/発表者名: Darambazar G, Nakata M, Okada T, Wang L, Li E, Shinozaki A, Motoshima M, Mori M, Yada T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 456（4） 号: 4 ページ: 913-918
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ghrelin signalling in β-cells regulates insulin secretion and blood glucose. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yada T et al.
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: 16 号: S1 ページ: 111-117
  • DOI: 10.1111/dom.12344
• [雑誌論文] Endogenous GLP-1 acts on paraventricular nucleus to suppress feeding: projection from nucleus tractus solitarius and activation of corticotropin-releasing hormone, nesfatin-1 and oxytocin neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsurada K, Maejima Y, Nakata M, et al.
  • 雑誌名: iochem Biophys Res Commun. 巻: 451 号: 2 ページ: 276-281
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.07.116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic exposure to valproic acid promotes insulin release, reduces KATP channel current and does not affect Ca2+ signaling in mouse islets. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Manaka
  • 雑誌名: J Phys Sci 巻: 64 号: 1 ページ: 77-83
  • DOI: 10.1007/s12576-013-0294-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bupropion can close KATP channel and induce insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Shimomura K, Sakuma K, Maejima Y, Iwasaki Y, Galvanovskis J, Dezaki K, Nakata M, Yada T
  • 雑誌名: J Pediatr Endocrinol Metab 巻: 26(3-4) 号: 3-4 ページ: 343-346
  • DOI: 10.1515/jpem-2012-0295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paraventricular NUCB2/nesfatin-1 rises in synchrony with feeding suppression during early light phase in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Sedbazar U, Maejima Y, Nakata M, Mori M, Yada T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 434(3) 号: 3 ページ: 434-438
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin activates vagal afferent neurons including those innervating pancreas via insulin cascade and Ca2+ influx: its dysfunction in IRS2-KO mice with hyperphagic obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yusaku Iwasaki
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 6 ページ: e67198-e67198
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0067198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin counteracts salt-induced hypertension via promoting diuresis and renal nitric oxide production in Dahl rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki H
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paraventricular NUCB2/nesfatin-1 rises in synchrony with feeding suppression during early light phase in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sedbazar U
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose and insulin induce Ca2+ signaling in nesfatin-1 neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Gantulga D
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420(4) 号: 4 ページ: 811-815
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.079
  • 査読あり
• [学会発表] 視床下部弓状核Na+,K+-ATPaseはグルコセンサーとして摂食行動を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢田俊彦，栗田英治，中田正範
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-03-22
• [学会発表] Paraventricular nucleus NUCB2/nesfatin-1 neurons regulate feeing and glucose metabolism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakata M, Santoso P, Wang L, Yada T
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2015-10-25
  • 国際学会
• [学会発表] 室傍核Nesfatin-1 ニューロンによるバゾプレッシン発現と血圧の調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，王磊，楊怡飛，矢田俊彦
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] インクレチンPACAPによる肝臓インスリン感受性と糖新生の調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田正範，矢田俊彦
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会、第2回肝臓と糖尿病・代謝研究会 合同
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] 室傍核NUCB2/Nesfatin-1ノックダウンマウスの解析：摂食概日リズム障害と内臓肥満 (2015)
  • 著者名/発表者名: 王磊，中田正範，矢田俊彦
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 室傍核NUCB2/neｓfatin-1ニューロンによる摂食調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田正範 他
  • 学会等名: 第92回日本生理学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] 低血糖に対する糖代謝応答におけるPituitary adenylate cyclase-activating polypeptideの意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中田正範 他
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] 視床下部室傍核を介した代謝・食欲・血圧連関 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中田正範 他
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 室傍核Nesfatin-1/NUCB2ニューロンによる代謝・循環調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田正範
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 膵島内Nesfatin-1/NUCB2による膵β細胞機能調節機構の多面性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中田正範
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] DPP-4阻害剤の標的としての膵島内PACAP (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田正範
  • 学会等名: 第５５回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 弓状核AgRPニューロン特異的PDK１欠損マウスの骨代謝異常 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田正範
  • 学会等名: 第３３回日本肥満学会
  • 発表場所: 京都
• [備考] 自治医科大学生理学講座 統合生理学部門
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/physio2/physiol_new_HP2008/index.htm