細胞極性崩壊による発癌機構に着目した婦人科腫瘍の悪性化予測バイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 24592506
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長阪 一憲 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30624233)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 細胞極性制御機構 / バイオマーカー / 網羅的解析 / 転写産物 / 脱リン酸化酵素 / 細胞極性決定因子 / リン酸化機構 / 網羅的転写産物解析 / 子宮頸癌 / ヒトパピローマウイルス / 発癌メカニズム / 転写物 / ノンコーディングRNA / 国際情報交換

研究成果の概要

CAGE法による網羅的転写産物解析を行い、異形成細胞に比べて頸癌細胞では細胞極性、接着系遺伝子群が制御されていることがわかった。また、異形成細胞に特異的なHPV由来のPolyA付加のないアンチセンスRNAを新規に同定した。分子生物学的検討では、細胞極性制御因子であるhScribがRas-ERK経路を制御する機能を持つこと、脱リン酸化酵素Protein Phosphatase 1γ(PP1γ)がhScribと直接結合することで、ERK経路を負に制御することを証明した。また、PP1γが、子宮頸部の前癌状態から癌への進行に伴い細胞内局在異常をきたしており、病変の進展マーカーとなり得ることを報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of novel transcripts of human papillomavirus type 16 using CAGE technology (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Nagasaka K, Kawana K, Hashimoto K, Kusumoto-Matsuo R, Plessy C, Miranda T, Nakamura H, Bonetti A, Oda K, Kukimoto I, Carninci P, Banks L, Osuga Y, Fujii T,
  • 雑誌名: J Virol 巻: 89 号: 4 ページ: 2448-2452
  • DOI: 10.1128/jvi.03433-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HPV-16 impairs the subcellular distribution and levels of expression of protein phosphatase 1γ in cervical malignancy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seiki T, Nagasaka K, Kranjec C, Kawana K, Maeda D, Nakamura H, Taguchi A, Matsumoto Y, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, Nakagawa S, Yano T, Fukayama M, Banks L, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 7 号: 1 ページ: 230-230
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1141-0
  • NAID: 120007089068
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-risk HPV correlates with recurrence after laser ablation for treatment of patients with CIN3: a long-term follow-up retrospective study, (2014)
  • 著者名/発表者名: Inaba K, Nagasaka K, Kawana K, Arimoto T, Matsumoto Y, Tsuruga T, Mori-Uchino M, Miura S, Sone K, Oda K, Nakagawa S, Yano T, Kozuma S, Fujii T
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 40 号: 2 ページ: 554-60
  • DOI: 10.1111/jog.12196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive peritoneal cytology at interval debulking surgery is independent poor prognostic factor in patients with stage T3c advanced ovarian carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka K, Kawana K, Tomio K, Eguchi S, Miura S, Tsuruga T, Mori-Uchino M, Tanikawa M, Tsukazaki T, Sone K, Adachi K, Matsumoto Y, Arimoto T, Oda K, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: J Obstet Gynecol Res 巻: Nov. 25 号: 5 ページ: 554-560
  • DOI: 10.1111/jog.12616
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase (MMP)-9 in cancer-associated fibroblasts (CAFs) is suppressed by omega-3 polyusaturated fatty acids in vitro and in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Isobe Y, Nagasaka K, Koga K, Inoue T, Nishida H, kojima S, Adachi K, Matsumoto Y, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Oda K, kang JX, Arai H, Arita M, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 27 号: 2 ページ: e89605-e89605
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor activity of olaparib, a poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, in cultured endometrial carcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Miyasaka, K. Oda, Y. Ikeda, O. Wada-Hiraike, T. Kashiyama, A. Enomoto, N. Hosoya, T. Koso, T. Fukuda, K. Inaaba, K. Sone, Y. Uehara, R. Kurikawa, K. Nagasaka, Y.Matsumoto, T. Arimoto, S. Nakagawa, H. Kuramoto, K. Miyagawa, T. Yano, K. Kawana, Y. Osuga, T. Fujii.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: - 号: 1 ページ: 179-179
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclin D1 harboring the T286I mutation promotes oncogenic activation in endometrial cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Oda K, Hiraike-Wada O, Koso T, Miyasaka A, Kashiyama T, Tanikawa M, Sone K, Nagasaka K, Maeda D, Kawana K, Nakagawa S, Fukayama M, Tetsu O, Fujii T, Yano T, Kozuma S
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 30 号: 2 ページ: 584-588
  • DOI: 10.3892/or.2013.2515
  • NAID: 120007089077
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDZ domains and viral infection: versatile potentials of HPV-PDZ interactions in relation to malignancy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka K, Kawana K, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: BioMed research international 巻: 2013 ページ: 369712-369712
  • DOI: 10.1155/2013/369712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased tissue level of omega-3 polyunsaturated fatty acids prevents pathological preterm birth. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Kawana K, Tomio K, Taguchi A, Isobe Y, Iwamoto R, Masuda K, Furuya H, Nagamatsu T, Nagasaka K, Oda K, Wada-Hiraike O, Yamashita T, Taketani Y, Kang JX, Arai H, Arita M, Kozuma S, Fujii T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 3113-3113
  • DOI: 10.1038/srep03113
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel interaction between hScrib and PP1γ downregulates ERK signaling and suppresses oncogene-induced cell transformation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka K, Seiki T, Yamashita A, Massimi P, Subbaiah VK, Thomas M, Kranjec C, Kawana K, Nakagawa S, Yano T, Taketani Y, Fujii T, Kozuma S, Banks L
  • 雑誌名: PLosOne 巻: E-pub 号: 1 ページ: 53752-53760
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0053752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential effects of the proteasome inhibitor bortezomib and chemotherapeutic agents in uterine cervical cancer cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Nakagawa S, Wada-Hiraike O, Seiki T, Tanikawa M, Hiraike H, Sone K, Nagasaka K, Oda K, Kawana K, Nakagawa K, Fujii T, Yano T, Kozuma S, Taketani Y.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 29(1) 号: 1 ページ: 51-7
  • DOI: 10.3892/or.2012.2072
  • 査読あり
• [雑誌論文] The prevalence of cervical regulatory T cells in HPV-related cervical intraepithelial neoplasia (CIN) correlates inversely with spontaneous regression of CIN (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima S, Kawana K, Tomio K, Yamashita A, Taguchi A, Nagamatsu T, Nagasaka K, Matsumoto Y, Arimoto T, Oda K, Wada-Hiraike O, Yano T, Taketani Y, Fujii T, Schust DJ, Kozuma S
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol, 巻: 69 号: 2 ページ: 134-144
  • DOI: 10.1111/aji.12030
  • 査読あり
• [雑誌論文] 性感染症の現状と治療の問題点 8. HPVワクチン (2012)
  • 著者名/発表者名: 長阪一憲、川名敬
  • 雑誌名: 化学療法の領域 5月号 巻: 7 ページ: 97-104
• [雑誌論文] ヒトパピローマウイルスワクチンの効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長阪一憲、川名敬
  • 雑誌名: バムサジャーナル 巻: 2 ページ: 3-9
  • NAID: 40019386632
• [学会発表] HPV検査と細胞診の臨床的意義：HPV life cycleの視点から (2014)
  • 著者名/発表者名: 長阪一憲
  • 学会等名: 日本臨床細胞学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-11-02 – 2014-11-03
  • 招待講演
• [学会発表] CINから子宮頸癌への癌進展制御に関わるHPV由来の新規non-coding RNAの同定とその機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田口歩、川名敬、長阪一憲、橋本浩介、西田晴香、井上知子、松本陽子、有本貴英、平池修、織田克利、大須賀穣、藤井知行
  • 学会等名: 日本産婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HPV16 E6 interferes with hScrib regulation of ERK through protein phosphatase 1γ (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Nagasaka
  • 学会等名: DNA Tumour Virus Meeting 2013
  • 発表場所: Birmingham, UK
• [学会発表] Analysis of HPV-induced transcriptional network by deep-CAGE sequencing in different HPV16-positive cell-lines and cervical cancer specimens (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Nagasaka
  • 学会等名: DNA Tumour Virus Meeting 2013
  • 発表場所: Birmingham, UK
• [学会発表] 細胞極性決定因子hScribは脱リン酸化蛋白Protein phosphatase-1 gammaとの結合を介してERK系路を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 長阪一憲、川名敬、田口歩、清木孝之、山下亜紀、宮本雄一郎、曾根献文、松本陽子、平池修、織田克利、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [図書] 臨床検査ガイド2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長阪一憲 矢野哲
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 臨床検査ガイド2013-2014 ヒトパピローマウイルスDNA検査 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長阪一憲 矢野哲
  • 出版者: 文光堂