エピジェネティック制御機構を利用した進行性／加齢性難聴治療法の検討

• 研究課題/領域番号: 24592573
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 耳鼻咽喉科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 務台 英樹 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 聴覚平衡覚研究部, 研究員 (60415891)
• 研究分担者: 宮 冬樹 理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, リサーチアソシエイト (50415311)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 加齢性難聴 / 亜鉛トランスポーター / 緑茶カテキン / EGCG / 難聴 / 薬剤標的 / 蝸牛 / マイクロアレイ

研究成果の概要

代表者は、進行性／加齢性難聴動物モデルDBA/2Jマウスに対するエピジェネティック調節剤の投与により、聴力低下が有意に抑制されることを見出した。
遺伝子発現網羅解析を実施し、定量的RTPCR法および免疫組織化学的検証により、蝸牛組織における亜鉛トランスポーターをコードするZip4(Slc39a4)遺伝子発現量の上昇と難聴進行抑制との関連が示された。Zip4発現上昇作用をもつ緑茶カテキン成分EGCG投与によっても聴力低下は有意に抑制された。以上、聴覚がエピジェネティクス制御により調節されること、および蝸牛細胞内での亜鉛取り込み能が聴覚機能維持に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Attenuation of Progressive Hearing Loss in DBA/2J Mice by Reagents that Affect Epigenetic Modifications Is Associated with Up-Regulation of the Zinc Importer Zip4 (2015)
  • 著者名/発表者名: Mutai H., Miya F., Fujii M., Tsunoda T., Matsunaga T.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 4 ページ: e0124301-e0124301
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0124301
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High prevalence of CDH23 mutation in patients with congenital high-frequency recessive or sporadic hereditary hearing loss (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizutari K, Mutai H., Namba K., Miyanaga Y., Nakano A., Arimoto Y., Masuda S., Morimoto N., Sakamoto H., Kaga K., Matsunaga T.
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 10 号: 1 ページ: 60-60
  • DOI: 10.1186/s13023-015-0276-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mutation in the heparin-binding site of noggin as a novel mechanism of proximal symphalangism and conductive hearing loss (2014)
  • 著者名/発表者名: Masuda S., Namba K., Mutai H., Usui S., Miyanaga Y., Kaneko H., Matsunaga T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Comm 巻: 447 号: 3 ページ: 196-502
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subgroups of enlarged vestibular aqueduct in relation with SLC26A4 mutations and hearing loss (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuhide Okamoto, Hideki Mutai, Atsuko Nakano, Yukiko Arimoto, , Tomoko Sugiuchi, Sawako Masuda, Noriko Morimoto, Hirokazu Sakamoto, , Noboru Ogahara, Akira Takagi, Hidenobu Taiji, Kimitaka Kaga, Kaoru Ogawa, Tatsuo Matsunaga
  • 雑誌名: Laryngoscope 巻: 124 号: 4
  • DOI: 10.1002/lary.24368
  • 査読あり
• [雑誌論文] GJB2-associated hearing loss undetected by hearing screening of newborns (2013)
  • 著者名/発表者名: Shujiro B Minami, Hideki Mutai, Atsuko Nakano, Yukiko Arimoto, Hidenobu Taiji, Noriko Morimoto, Hideaki Sakata, Nodoka Adachi, Sawako Masuda, Hirokazu Sakamoto, Haruo Yoshida, Fujinobu Tanaka, Tomoko Sugiuchi, Kimitaka Kaga, Tatsuo Matsunaga
  • 雑誌名: GENE 巻: 532 号: 1 ページ: 41-45
  • DOI: 10.1016/j.gene.2013.08.094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse spectrum of rare deafness genes underlies early-childhood hearing loss in Japanese patients: A cross-sectional, multi-center next-generation sequencing study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mutai H, Suzuki N, Shimizu A, Torii C, Namba K, Morimoto N, Kudoh J, Kaga K, Kosaki K, Matsunaga T
  • 雑誌名: Orphanet J. Rare Dis 巻: 8 号: 1 ページ: 172-172
  • DOI: 10.1186/1750-1172-8-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] 次世代シークエンサーを用いた難聴の遺伝子診断に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松永達雄、鈴木直大、務台英樹、難波一徳、加我君孝
  • 雑誌名: Otol Japan 巻: 23 ページ: 903-907
  • NAID: 130005065221
• [雑誌論文] Moderate hearing loss associated with a novel KCNQ4 non-truncating mutation located near the N-terminus of the pore helix. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahisa Watabe,Tatsuo Matsunaga, Kazunori Namba, Hideki Mutai, Yasuhiro Inoue, Kaoru Ogawa
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 432 号: 3 ページ: 475-479
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.01.118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of PAX3 for diagnosis of Waardenburg syndrome type I (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Mutai H, Namba K, Morita N, Masuda S.
  • 雑誌名: Acta Oto-Laryngologica 巻: 133 号: 4 ページ: 345-351
  • DOI: 10.3109/00016489.2012.744470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comorbid of GJB2 and WFS1 mutations in one family. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shujiro B Minami1, Sawako Masuda, Tomoko Usui, Hideki Mutai, Tatsuo Matsunaga.
  • 雑誌名: Gene 巻: 501 号: 2 ページ: 193-197
  • DOI: 10.1016/j.gene.2012.03.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Mutai H, Kunishima S, Namba K, Morimoto N, Shinjo Y, Arimoto Y, Kataoka Y, Shintani T, Morita N, Sugiuchi T, Masuda S, Nakano A, Taiji H, Kaga K.
  • 雑誌名: Clin Genet 巻: 82(5) 号: 5 ページ: 425-32
  • DOI: 10.1111/j.1399-0004.2012.01897.x
  • 査読あり
• [学会発表] DBA/2Jマウスのメチオニン・バルプロ酸による難聴進行抑制と候補標的遺伝子の亜鉛トランスポーターZip4 (2015)
  • 著者名/発表者名: 務台、宮、藤井、角田、松永
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会第9回年会
  • 発表場所: 一ツ橋学術総合センター（東京）
  • 年月日: 2015-05-25 – 2015-05-26
• [学会発表] Attenuation of Progressive Hearing Loss in DBA/2J Mice by Epigenetic-Modifying Reagents Is Associated with Up-Regulation of the Zinc-Importer Zip4 /Slc39a4 (2015)
  • 著者名/発表者名: Mutai, Miya, Fujii, Tsunoda, Matsunaga
  • 学会等名: 北米耳鼻咽喉科学会第38回年会
  • 発表場所: ボルチモア（アメリカ合衆国メリーランド）
  • 年月日: 2015-02-21 – 2015-02-25
• [学会発表] DBA/2Jマウスの難聴進行を抑制したエピジェネティクス調節剤の分子機構解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 務台、藤井、松永
  • 学会等名: 日本耳科学会第39回年会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ （新潟）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Target-captured next generation sequencing of reported deafness genes reveals variability of genetic background of hereditary hearing loss in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideki Mutai, Naohiro Suzuki, Atsushi Shimizu, Chiharu Torii, Kazunori Namba, Jun Kudoh, Kenjiro Kosaki,Tatsuo Matsunaga
  • 学会等名: 9th Molecular Biology of Hearing and Deafness
  • 発表場所: Stanford University, Palo Alto, California, USA
• [学会発表] 孤発例の先天性難聴患者における稀少難聴遺伝子変異の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 務台英樹、難波一徳、加我君孝、松永達雄
  • 学会等名: 第23回日本耳科学会
  • 発表場所: 宮崎県宮崎市 シーガイアコンヴェンションセンター
• [学会発表] カスタムターゲットリシーケンスによる難聴関連遺伝子の変異探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木直大、務台英樹、鳥居千春、清水厚志、宮冬樹、難波一徳、工藤純、小崎健次郎、松永達雄
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
• [学会発表] 難聴モデルDBA/2Jマウスに対するエピジェネティクス調節と聴力変化の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 務台英樹・藤井正人・松永達雄
  • 学会等名: 第22回日本耳科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] Noggin蛋白質のin silico解析から推測されたSYM-1におけるアブミ骨を含む骨固着の分子病態 (2012)
  • 著者名/発表者名: 難波一徳、務台英樹、増田佐和子、臼井智子、藤井正人、松永達雄
  • 学会等名: 第22回日本耳科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた難聴の遺伝子診断に関する検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永達雄、鈴木直大、務台英樹、難波一徳、加我君孝
  • 学会等名: 第22回日本耳科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] 次世代シークエンスデータにおける難聴遺伝子変異の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木直大、務台英樹、松永達雄
  • 学会等名: 第22回日本耳科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [備考] 国立病院機構東京医療センター感覚器センター 聴覚平衡覚研究部門 聴覚障害研究室
  • URL: http://www.kankakuki.go.jp/lab_c-1.html