神経芽腫におけるＴｒｋＢを標的とした新規治療薬の探索とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 24592703
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児外科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 中村 洋子 千葉県がんセンター(研究所), がん予防センター, 主席研究員 (60260254)
• 研究分担者: 中川原 章 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, 参与 (50117181)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 神経芽腫 / TrkB / 低分子化合物 / BDNF / 細胞死

研究成果の概要

難治性神経芽腫の治癒率向上のために、新しい観点からの分子標的治療薬の開発を試みることを目的とした。TrkBを標的としたインシリコのスクリーニングから得られた低分子化合物により、PARPやCaspase 9の断片化、p53のリン酸化が認められ、p53を介した細胞死の誘導が示唆された。またBDNFによるTrkBのリン酸化により、TrkBのBDNF結合領域はBDNFと低分子化合物で競合し合っていることが示唆された。CHP134細胞をマウスに移植した動物実験では、低分子化合物による抗腫瘍効果が認められた。以上の結果より、神経芽腫におけるTrkBを標的とした新しい抗癌剤候補となる低分子化合物を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] BMCC1, which is an interacting partner of BCL2, attenuates AKT activity, accompanied by apoptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi Y, Takano R, Islam MS, Yokochi T, Itami M, Nakamura Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 6 号: 1 ページ: e1607-e1607
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.568
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional interplay between MYCN, NCYM and OCT4 promotes aggressiveness of human neuroblastomas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Y, Suenaga Y, Islam SM, Matsumoto D, Nakamura Y, Ohira M, Yokoi S, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 10 号: 7 ページ: 12677-12677
  • DOI: 10.1111/cas.12677
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NCYM, a Cis-antisense gene of MYCN, encodes a de novo evolved protein that inhibits GSK3β resulting in the stabilization of MYCN in human neuroblastomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Y, Islam SM, Alagu J, Kaneko Y, Kato M, Tanaka Y, Kawana H, Hossain S, Matsumoto D, Yamamoto M, Shoji W, Itami M, Shibata T, Nakamura Y, Ohira M, Haraguchi S, Takatori A, Nakagawara A.
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 10 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of novel candidate compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Suganami A, Fukuda M, Md. Kamrul Hasan, Yokochi T, Takatori A, Satoh S, Hoshino T, Tamura Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Medcine 巻: 3 号: 1 ページ: 25-35
  • DOI: 10.1002/cam4.175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stronger prognostic power of the CpG island methylator phenotype than methylation of individual genes in neuroblastomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Asada K, Watanabe N, Nakamura Y, Ohira M, Westermann F, Schwab M, Nakagawara A, Ushijima T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43 号: 6 ページ: 641-645
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dependence receptor UNC5D mediates nerve growth factor depletion-induced neuroblastoma regression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Li Y, Haraguchi S, Yu M, Ohira M, Ozaki T, Nakagawa A, Ushijima T, Isogai E, Koseki H, Nakamura Y, Kong C, Mehlen P, Arakawa H, Nakagawara A.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 123 号: 7 ページ: 2935-47
  • DOI: 10.1172/jci65988
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALK is a MYCN target gene and regulates cell migration and invasion in neuroblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasan MK, Nafady A, Takatori A, Kishida S, Ohira M, Suenaga Y, Hossain S, Akter J, Ogura A, Nakamura Y, Kadomatsu K, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 3450-3450
  • DOI: 10.1038/srep03450
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX3 interacts with MYCN and facilitates protein degradation in neuroblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yu F, Gao W, Yokochi T, Suenaga Y, Ando K, Ohira M, Nakamura Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 20 ページ: 2601-2609
  • DOI: 10.1038/onc.2013.221
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stronger Prognostic Power of the CpG Island Methylator Phenotype than Methylation of Individual Genes in Neuroblastomas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asada K, Watanabe N, Nakamura Y, Ohira M, Westermann F, Schwab M, Nakagawara A, Ushijima T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLRR1 enhances EGF-mediated MYCN induction in neuroblastoma and accelerates tumor growth in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hossain S
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72 号: 17 ページ: 4587-4596
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-0943
  • 査読あり
• [学会発表] NGF/TrkA signals are suppressed by Neuronal Leucine Rich Repeat Protein 1(NLRR1) in neuroblastoma (2014)
  • 著者名/発表者名: 福田真佑、高取敦志、大平美紀、中村洋子、中川原章
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [学会発表] Neuronal Leucine Rich Repeat Protein 1 (NLRR1) suppresses NGF/TrkA signal in neuroblastoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Mayu Fukuda, Atsushi Takatori, Yohko Nakamura, Akira Nakagawara
  • 学会等名: The 46thCongress of the Iternational Society of Paediatric Oncology (SIOP)
  • 発表場所: カナダ・トロント
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-25
• [学会発表] Neuronal Leucine Rich Repeat Protein 1 (NLRR1) protein represses NGF-dependent cell growth in neuroblatoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 福田真佑、高取敦志、中村洋子、中川原章
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Identification of novel candidate compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma: in silico screening utilizing a grid computing technology (2014)
  • 著者名/発表者名: Yohko Nakamura, Akiko Suganami, Mayu Fukuda, MD. Kamrul Hasan, Tomoki Yokochi, Atsushi Takatori, Shunpei Satoh, Tyuji Hoshino, Yutaka Tamura, and Akira Nakagawara
  • 学会等名: Advanced in Neuroblastoma Research Conference (ANR) 2014
  • 発表場所: ドイツ・ケルン
  • 年月日: 2014-05-13 – 2015-05-16
• [学会発表] Identification of novel candidate compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma: in silico screening utilizing a grid computing technology (2014)
  • 著者名/発表者名: Yohko Nakamura, Akiko Suganami, Mayu Fukuda, MD. Kamrul Hasan, Tomoki Yokochi, Atsushi Takatori, Shunpei Satoh, Tyuji Hoshino, Yutaka Tamura, and Akira Nakagawara
  • 学会等名: ANR2014
  • 発表場所: COLOGNE, GERMANY
• [学会発表] Identification of novel candidate compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma: in silico screening utilizing a grid computing technology (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohko Nakamura, Akiko Suganami, Mayu Fukuda, MD. Kamrul Hasan, Tomoki Yokochi, Atsushi Takatori, Tyuji Hoshino, Yutaka Tamura, and Akira Nakagawara
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research conference (ANR) 2012
  • 発表場所: Canada, Toronto
• [学会発表] Identification of novel candidate chemical compounds targeting TrkB to induce apoptosis in neuroblastoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohko Nakamura, Akiko suganami, Mayu Fukuda, MD. Kamrul Hasan, Tomoki Yokochi, Atsushi Takatori, Tyuji Hoshino, Yutaka Tamura, and Akira Nakagawara
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] TrkBを標的として神経芽腫のアポトーシスを誘導する新規候補化合物のin silicoスクリーニングと機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田真佑、中村洋子、菅波晃子、Hasan MD. Kamrul、横地智貴、高取敦志、星野忠次、田村裕、中川原章
  • 学会等名: 第54回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 横浜