難治性疼痛の痛覚ー情動系の分子機構解析と栄養因子治療応用

• 研究課題/領域番号: 24593057
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 石川 敏三 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90034991)
• 研究分担者: 仲西 修 九州歯科大学, 歯学部, 名誉教授 (50137345) ; 掛田 崇寛 川崎医療福祉大学, 医療福祉学部, 准教授 (60403664) ; 山本 美佐 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70379957) ; 古川 昭栄 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90159129) ; 伊吹 京秀 京都府立医科大学, 大学院医学研究科, 講師 (90232587) ; 徳田 信子 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70227578) ; 石川 浩三 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, その他 (20624795) ; 鈴木 秀典 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30393432)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 慢性疼痛 / 気分障害 / 神経栄養因子 / pERK / カテコール化合物 / magnetic stimulation / 神経障害性疼痛 / 細胞機能 / 磁気治療 / 痛覚ー情動系 / シグナル変調 / 磁気刺激治療 / chronic pain / depression / BDNF / ERK

研究成果の概要

慢性疼痛はしばしば不安や鬱を併発し、極めて難治性である。そこで、痛覚ー情動系における分子メカニズムを解明し、また神経栄養因子(BDNF)治療応用について検討した。その結果、前帯状回や脳幹部（網様体）におけるモノアミン変調に随伴したBDNFの機能低下が慢性疼痛や気分障害に関連すること、またカテーコール化合物や磁気治療の有用性が判明した。慢性疼痛の治療法に新たな指針を提唱するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Neurotropin ameliorates chronic pain via induction of brain-derived neurotrophic factor. (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Ishikawa, S. Yasuda, S. Minoda, T. Ibuki, K. Fukuhara, Y. Iwanaga, T. Ariyoshi, H. Sasaki
  • 雑誌名: Cell Mol Neurobiol 巻: 35 号: 2 ページ: 231-241
  • DOI: 10.1007/s10571-014-0118-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Imipramine ameliorates pain-related negative emotion via induction of brain-derived neurotrophic factor (2014)
  • 著者名/発表者名: S Yasuda, M Yoshida, H Yamagata, Y Iwanaga, H Suenaga, K Ishikawa, M Nakano, S Okuyama, Y Furukawa, S Furukawa, T Ishikawa
  • 雑誌名: Cell Mol Neurobiol 巻: 34 号: 8 ページ: 1199-1208
  • DOI: 10.1007/s10571-014-0097-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 7 regulates phagocytosis and cytokine production in Kupffer cells during liver injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, H., Sawada, T., Kiyohira, M., Yu, Z., Nakamura, K., Yasumoto, Y., Kagawa, Y., Ebrahimi, M., Islam, A., Sharifi, K., Kawamura, S., Kodama, T., Yamamoto, Y., Adachi, Y., Tokuda, N., Terai, S., Sakaida, I., Ishikawa, T. and Owada, Y.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 184 号: 9 ページ: 2505-2515
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spinal Cord Ischemia/Injury (2014)
  • 著者名/発表者名: T Ishikawa, H Suzuki, K Ishikawa, S Yasuda, T Matsui, M Yamamoto, T Kakeda, S Yamamoto, Y Owada, TL Yaksh
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: 20 号: 36 ページ: 5738-5743
  • DOI: 10.2174/1381612820666140204113252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 4-Methylcatechol prevents Derangements of brain-derived neurotrophic factor and TrkB-related signaling in anterior cingulate cortex in chronic pain with depression-like behavior (2014)
  • 著者名/発表者名: K Ishikawa, S Yasuda, K Fukuhara, Y Iwanaga, Y Ida, J Ishikawa, H Yamagata, M Ono, T Kakeda, T Ishikawa
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 25(4)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of Spinal Sensitization Evoked by Inflammatory Pain Using Local Spinal Cord Glucose Utilization Combined with 3H-Phorbol 12, 13-Dibutyrate Binding in Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Seiko, Ishikawa K, Nakanishi O,Ishikawa T（10人中9番目）
  • 雑誌名: ISRN Pain 巻: 2013 ページ: 213-216
  • DOI: 10.1155/2013/340167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-interleukin-6 receptorantibody reduces neuropathic pain following spinal cord injury in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: T Murakami, T Kanchiku, H Suzuki, Y Imajyo, Y Yoshida, H Nomura, Dancui, T Ishikawa, E Ikeda, T Taguchi
  • 雑誌名: Experimental and Therapeutic Medicine 巻: 6(5) 号: 5 ページ: 1194-1198
  • DOI: 10.3892/etm.2013.1296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Different Signals Identified with Glia Cells Contribute to the Progression of Hyperalgesia (2013)
  • 著者名/発表者名: S Yamamoto, Y Kishishita, M Yoshida, D Miura, H Suzuki, K Ishikawa, H Miyazaki, J Nojima, M Yamamoto, T Ishikawa
  • 雑誌名: Cell Mol Neurobiol 巻: 33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal cord injury 1. Basic Concepts of Pathophysiological Mechanisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Suzuki H,Ishikawa K,Yasuda S, Kakeda T
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: 38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracerebroventricular 4-Methylcatechol (4-MC) Ameliorates Chronic Pain Associated with Depression-Like Behavior Via Induction of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) (2012)
  • 著者名/発表者名: K Fukuhara, K Ishikawa, S Yasuda, Y Kishishita, H-K Kim, T Kakeda, M Yamamoto, T Norii, T Ishikawa
  • 雑誌名: Cell Mol Neurobiol 巻: 32 ページ: 971-977
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous magnetic stimulation reduces rat chronic pain via activation of the supra-spinal descending Pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: S Shiiba, S Yamamoto, H Sasaki, M Nishi, K Ishikawa, S Yasuda, N Tokuda, O Nakanishi, T Ishikawa
  • 雑誌名: Cell Mol Neurobiol 巻: 32 ページ: 245-253
  • 査読あり
• [雑誌論文] ラット神経障害性疼痛に対する４-Methylcatecholの効果―細胞内シグナルによる評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本吉洋, 石川浩三, 福原佳世子, 安田聖子, 吉田充広, 仲西 修, 石川敏三
  • 雑誌名: 日本歯科麻酔学会誌 巻: 40(1) ページ: 7-14
  • 査読あり
• [学会発表] NeurotropinR) ameliorates depression-like behavior in chronie pain via induction of brain-derived neurotrophic factor, (2014)
  • 著者名/発表者名: T Ishikawa, S Yasuda, H Fujimura, K Fukuhara, K Ishikawa, Y Ida, Y Iwanaga, T Ibuki
  • 学会等名: NEUROSCIENCE
  • 発表場所: Washington, DC（ＵＳＡ）
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] ow dose of imipramine ameliorates pain-related negative emotion via induction of brain-derived neurotrophic factor (2014)
  • 著者名/発表者名: S Yasuda, H Yamagata, K Fukuhara, Y Iwanaga, M Nakano, K Ishikawa, Y Furukawa, Y Watanabe, T Ishikawa
  • 学会等名: NEUROSCIENCE
  • 発表場所: Washington, DC（ＵＳＡ）
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] 4-Methylcatechol, an inducer of brain derived neurotrophic factor, ameliorates pain-related negative emotion by preventing the ERK/CREB signaling pathway anterior cingulated cortex (2014)
  • 著者名/発表者名: Y Iwanaga, K Fukuhara, S Yasuda, Y Ariyoshi, T Ibuki, S Okuyama, Y Furukawa, J Ishikawa, T Ishikawa
  • 学会等名: NEUROSCIENCE
  • 発表場所: Washington, DC（ＵＳＡ）
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] Angel TouchR）は前帯状回の神経栄養因子増加作用を介し痛覚―情動系障害を改善する, (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本 悟, 佐々木宏典, 石川浩三, 西 光晴, 安田聖子, 園田俊司, 三浦大輔, 石川敏三
  • 学会等名: 第36回日本疼痛学会
  • 発表場所: KKRホテル大阪（大阪市）
  • 年月日: 2014-06-21
• [学会発表] 抗うつ薬Imipramine のラット慢性疼痛における気分障害改善と神経栄養因子（BDNF）誘導作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安田聖子, 岩永泰武, 藤村博和, 吉田充広, 福原佳世子, 石川敏三
  • 学会等名: 第36回日本疼痛学会
  • 発表場所: KKRホテル大阪（大阪市）
  • 年月日: 2014-06-21
• [学会発表] ノイロトロピンR) の痛覚―情動系機能障害改善効果：脳由来神経栄養因子（BDNF）誘導作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石川敏三, 安田聖子, 石川浩三, 藤村博和, 井田唯香, 岩永泰武, 吉田充宏
  • 学会等名: 第36回日本疼痛学会
  • 発表場所: KKRホテル大阪（大阪市）
  • 年月日: 2014-06-21
• [学会発表] 4-Methylcatechol ameliorates chronic pain concurrent with mood disorder by inducing brain-derived neurotro-phic factor (2012)
  • 著者名/発表者名: T Ishikawa, K Ishikawa, S Yasuda, Y Kishishita, A Masuzawa
  • 学会等名: American Pain Society 31st
  • 発表場所: Honolulu Convention Center（Hawaii, USA）
• [学会発表] ラット慢性疼痛誘発情動障害の分子機構および神経栄養因子治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原佳世子, 石川浩三, 安田聖子, 井田唯香, 掛田崇寛, 石川敏三
  • 学会等名: 第34回日本疼痛学会
  • 発表場所: 熊本市国際交流会館（熊本）
• [学会発表] 慢性疼痛に併発する気分障害の分子機構解析：MonoamineとBDNF相互作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安田聖子, 石川浩三, 井田唯香, 増澤あゆみ, 福原佳世子, 石川敏三
  • 学会等名: 第34回日本疼痛学会
  • 発表場所: 熊本市国際交流会館(熊本)
• [学会発表] Different activation of trkB-pERK contribute to the progression of hyperalgesia (2012)
  • 著者名/発表者名: Y Kishishita, S Yasuda, S Yamamoto, D Miura, H Miyazaki, H Sasaki, T Ariyashi, K Ishikawa, Y Ida, T Ishikawa
  • 学会等名: NEUROSCIENCE
  • 発表場所: New Orleans Convention Center(Louisana, USA)
• [学会発表] 4-Methylcathechol, neurotorophin inducer, prevents abnormal pain-emotion response including hypersensitization and mood disorder in rat with chronic pain (2012)
  • 著者名/発表者名: M Yoshida, S Yasuda, S Minoda, K Ishikawa, S Yamamoto, Y Kishishita, S Watanabe, O Nakanishi, T Ishikawa
  • 学会等名: NEUROSCIENCE
  • 発表場所: New Orleans Convention Center(Louisana, USA)
• [学会発表] 4- Methylcathechol (4-MC) modulates pehronic pain with depression via. Prevention of abnormal pERK and BDNF in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Y Iwanaga, K Ishikawa, K Fukuhara, Y Kishishita, M Yamamoto, D Miura, K Okano, Y Watanabe, T Ishikawa
  • 学会等名: NEUROSCIENCE
  • 発表場所: Orleans Convention Center(Louisana, USA)
• [学会発表] 4-MCの神経保護効果のおけるTrkB受容体関連―シグナル変調の抑止作用
  • 著者名/発表者名: 福原佳世子, 岩永泰武, 石川浩三, 安田聖子, 掛田崇寛, 石川敏三
  • 学会等名: 第35回日本疼痛学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県さいたま市）
• [学会発表] Activation of Descending Inhibitory System May Prevent Chronic Pain Related Depression: Possible Interaction Between 5-HT and Brain-Derived Neurophic Factor
  • 著者名/発表者名: T Ishikawa, S Yasuda, K Ishikawa，T Kakeda, M Yanagihara
  • 学会等名: 8th Congress of the European Federation of IASP(R) Chapters (EFIC(R)) ; PAIN IN EUROPE VIII
  • 発表場所: Florence, Italy, Firenze Fiera S.p.A., Congress & Exhibition Center
• [学会発表] 4-Methylcatechol (4-MC), BDNF Inducer, Ameliorates Chronic Pain with Depression via. Prevention of TrkB Related Signaling
  • 著者名/発表者名: O Nakanishi, K Ishikawa, K Fukuhara, S Yasuda, M Yoshida, T Ishikawa
  • 学会等名: 8th Congress of the European Federation of IASP(R) Chapters (EFIC(R)) ; PAIN IN EUROPE VIII
  • 発表場所: Florence, Italy, Firenze Fiera S.p.A., Congress & Exhibition Center
• [学会発表] Neuroprotective effects of 4-methylcatechol against depression related to chronic pain: similar action to trkb agonist,7, 8, 3’- thf
  • 著者名/発表者名: T Ishikawa, Y Iwanaga, K Ishikawa, S Yasuda, Y Ida, K Fukuhara, M Ono, M Yamamoto
  • 学会等名: NEUROSCIENCE 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Reconfirmation of interaction between monoaminergic neuron and BDNF in RVM with Lmipramine for reducing depression related to chronic pain
  • 著者名/発表者名: S Yasuda, T Kakeda, Y Ida, H Yamagata, Y Iwanaga, S Sonoda, H Suzuki, T Ibuki, T Ishikawa
  • 学会等名: NEUROSCIENCE 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Spinal microglia mediate the modulation in the GABAA receptor antagonist induced allodynia
  • 著者名/発表者名: M Yoshida, O Nakanishi, K Ishikawa, D Miura, H Sasaki, S Yasuda, Y Ida, Y Iwanaga, S Watanabe, T Ishikawa
  • 学会等名: NEUROSCIENCE 2013
  • 発表場所: San Diego, USA