Ｙ‐ボックス結合蛋白‐１（ＹＢ－１）を標的としたがん克服への新しい取組み

• 研究課題/領域番号: 24650646
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 桑野 信彦 九州大学, 薬学研究科(研究院), 特任教授 (80037431)
• 研究分担者: 小田 義直 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70291515)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: YB-1核内局在 / 予後不良因子 / HER2発現 / ERα発現 / 乳癌 / 胃癌 / YB-1標的治療 / 分子標的薬感受性 / ERalpha発現 / YB-1タンパク質 / 分子生物学 / 増殖因子受容体 / HER2/ErbB2 / 分子標的治療薬 / ラパチニブ / がん治療適正化 / 免疫組織解析

研究概要

HER2の過剰発現は胃癌患者の予後不良因子である。現在、HER2標的抗体製剤であるハーセプチン(トラスツズマブ)はHER2陽性胃癌患者に対し使用され奏効を示している。
本研究では、Y-ボックス結合蛋白質-1 (YB-1)が胃癌細胞の増殖因子受容体の中で特異的にHER2発現を制御し、EGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害薬ラパチニブの感受性の指標となり得ることを明らかにした。さらに、胃癌患者において核内YB-1発現とHER2発現が有意に相関することが明らかにした。YB-1-HER2が胃癌の分子標的治療適正化と新しい分子病態の把握に向けて有用なバイオマーカーとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Nuclear Y-box-binding protein is a poor prognostic marker and related to epidermal growth factor receptor in uterine cervical cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio, S., Ushijima, K., Yamaguchi, T., Sasajima, Y., Tsuda, H., Kasamatsu, T., Kage, M., Ono, M., Kuwano, M., and Kamura, T.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 132 号: 3 ページ: 703-708
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2014.01.045
• [雑誌論文] FGFR1 activation is an escape mechanism in human lung cancer cells resistant to afatinib, a pen-EGFR family kinase inhibitor (2014)
  • 著者名/発表者名: Azuma,K., Kawahara, A., Sonoda, K., Nakashima, K., Tashiro, K., Watari, K., Izumi, H., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M., and Hoshino, T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: (in press)
• [雑誌論文] Circadian regulation of mTOR by the ubiquitin pathway in renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, H., Matsunaga, N., Fujioka, T., Okazaki, F., Akagawa, Y., Tsurudome, Y., Ono, M,. Kuwano, M., Koyanagi, S., and Ohdo, S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 号: 2 ページ: 543-551
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circadian regulation of mTOR by the ubiquitin pathway in renal cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Matsunaga N, Fujioka T, Okazaki F, Akagawa Y, Tsurudome Y, Ono M, Kuwano M, Koyanagi S, and Ohdo S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 ページ: 543-551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Y-box-binding protein is a poor prognostic marker and related to epidermal growth factor receptor in uterine cervical cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio S., Ushijima K., Yamaguchi T., Sasajima Y., Tsuda H., Kasamatsu T., Kage M., Ono M., Kuwano M., and Kamura T.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 132 ページ: 703-708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutual regulation between Raf/MEK/ERK signaling and Y-box-binding protein-1 promotes prostate cancer progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Imada, K, Shiota, M., Kohashi, K., Kuroiwa, K., Song, Y., Sugimoto, M., Naito, S., Oda, Y.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 19(17) 号: 17 ページ: 4638-4650
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-3705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxiredoxins, thioredoxin, and Y-box-binding protein-1 are involved in the pathogenesis and progression of dialysis-associated renal cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Fushimi F., Taguchi K., Izumi H., Kohno K., Kuwano M., Ono M., Nakashima Y., Takesue T., Naito S., Oda Y.
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 463 号: 4 ページ: 553-562
  • DOI: 10.1007/s00428-013-1460-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erlotinib resistance in lung cancer cells mediated by integrinβ1/Src/Akt-driven bypass signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda, R., Kage, M., Ono M, et al. 計12名
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 20 ページ: 6243-6253
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-4502
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream-regulated gene 1 promotes tumor inflammatory angiogenesis through JNK activation and autocrine loop of interleukin-1α by human gastric cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., Watari, K., Ono, M, et al. 計11名
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 35 ページ: 25025-25037
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.472068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Y-box binding protein-1 (YB-1) contributes to both HER2/ErbB2 expression and lapatinib sensitivity in human gastric cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Kan H, Murakami Y, Ureshino H, Watari K, Kawahara A, Kage M, Hattori S, Ono M, Kuwano M.
  • 雑誌名: Molecular cancer therapeutics 巻: 12 号: 5 ページ: 737-746
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-1125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorting nexin 2-mediated membrane trafficking of c-Met contributes to sensitivity of molecular targeted drugs (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogi, S., Fujita, H., Kashihara, M., Yamamoto, C., Sonoda, K., Okamoto, I., Nakagawa, K., Ohdo, S., Tanaka, Y., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 号: 5 ページ: 573-583
  • DOI: 10.1111/cas.12117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Y-box binding protein-1 (YB-1) contributes to both HER2/ErbB2 expression and lapatinib sensitivity in human gastric cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibata, T., Kan, H., Murakami, Y., Ureshino, H., Watari, K., Kawahara, A., Kage, M., Hattori, S., Ono, M., and Kuwano, M.
  • 雑誌名: Molec. Cancer Therapeut. 巻: 12 ページ: 737-746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erlotinib resistance in lung cancer cells mediated by integrinβ1/Src/Akt-driven bypass signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda, R., Kawahara, A., Watari, K., Murakami, Y., Sonoda, K., Maeda, M., Fujita, H., Kage, M., Uramoto, H., Costa, C., Kuwano, M., and Ono, M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 73 ページ: 6243-6253
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) promotes metastasis of human scirrhous gastric cancer cells through epithelial mesenchymal transition (2012)
  • 著者名/発表者名: Ureshino, H., Kage, M., Ono, M, et al. 計12名
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 7 ページ: e41312-e41312
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Activating EGFR Mutant Gene Contributes to Acquired Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in Lung Cancer Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tabara K, Kanda R, Sonoda K, Kubo T, Murakami Y, Kawahara A, Azuma K, Abe H, Kage M, Yoshinaga A, Tahira T, Hayashi K, Arao T, Nishio K, Rosell R, Kuwano M, Ono M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7巻 号: 7 ページ: e41017-e41017
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041017
  • 査読あり
• [雑誌論文] NDRG1/Cap43/Drg-1 may predict tumor angiogenesis and poor outcome in patients with lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K., Kawahara, A., Hattori, S., Taira, T., Tsurutani, J., Watari, K., Shibata, T., Murakami, Y., Takamori, S., Ono, M., Izumi, H., Kage, M., Yanagawa, T., Nakagawa, K., Hoshino, T., Kuwano, M.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: (In press) 号: 5 ページ: 779-789
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31824c92b4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (an octahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-kB pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Furuno, A., Shibata, T., Kawahara, A., Hosoi, F., Kuwano T., Kuwano, M., Ono, M.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: (In press) 号: 2 ページ: 310-321
  • DOI: 10.1002/ijc.26356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the expression of mutant epidermal growth factor receptor protein as determined with mutation-specific antibodies in non-small cell lung cancer with progression-free survival after gefitinib treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Azuma, K., Okamoto, I., Kawahara, A., Taira, T., Nakashima, K., Hattori. S., Kinoshita, T., Takeda, M., Nakagawa, K., Takamori, S., Kuwano, M., Ono, M., Kage, M.
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 6 号: 1 ページ: 122-127
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e31822eeba2
  • 査読あり
• [学会発表] Y-box binding protein-1(YB-1) activation may modify the responses to endocrine and HER2-targeted therapeutics in breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuwano,M.,Shibata, T., Kawahara,A., Hattori,S., Watari, K.,Murakami,Y., Izumi,H., Kohno,K., Kage,M., Ono,M.
  • 学会等名: 第12回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-07-18
• [学会発表] Y-box binding protein-1 YB-1 negatively regulates ER<expression accompanying by enhanced HER2/ErbB2 expression in breast cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibata,T., Izumi, H., Kawahara,A., Hattori, S., Fukumitsu, C., Takahashi, R., Watari, K., Murakami,Y., Kohno,K., Ito, K., Kage,M., Kuwano, M., Ono.M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, CA
• [学会発表] Overcoming drug resistance to gemcitabine in pancreas cancer cells by targeting activated PI3K/mTOR pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., Shinoda,A., Watari, K., Nabeshima, H., Kawahara, A., Nagayama, D., Naito, Y., Higaki, K., Inoue,M., Kuwano, M., Ono, M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego, CA
• [学会発表] がん薬物治療の新しい創出とがん生物学-基礎研究者の立場から- (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑野信彦
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 佐世保市(シンポジウム)
• [学会発表] Integrinβ1依存性バイパスシグナルによる肺癌のEGFR-TKI耐性獲得機序-Integrin beta1/Src/Akt-driven Bypass Signaling Pathway confers EGFR-TKI Resistance in Lung Cancer Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野眞弓、神田利奈、渡公佑、園田佳保里、前田雅史、村上雄一、河原明彦、鹿毛政義、浦本秀隆、桑野信彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術振興会
  • 発表場所: 横浜市(イングリッシュオーラルセッション)
• [学会発表] Y-box結合タンパク-1(YB-1)はヒト胃癌においてHER2/ErbB2発現とラパチニブの感受性を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田智博、菅仁史、村上雄一、渡公佑、河原明彦、鹿毛政義、和泉弘人、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] The Integrinβ1/Src/Akt-driven Bypass Signaling Pathway Contributes to Erlotinib Resistance in Lung Cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ono, Rina Kanda, Kosuke Watari, Akihiko Kawahara, Masayoshi Kage, Hidetaka Uramoto, Michihiko Kuwano.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: アメリカ、ワシントン
• [学会発表] Y-box結合タンパク-1(YB-1)はヒト胃癌においてHER2/ErbB2発現とラパチニブの感受性を制御する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田智博、菅仁史、村上雄一、渡公佑、河原明彦、鹿毛政義、和泉弘人、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都府
• [学会発表] がん血管新生はN-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)によって特異的に制御される. (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、柴田智博、村上雄一、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 長野県
• [学会発表] Integrinβ1依存性バイパスシグナルによる肺癌のEGFR-TKI耐性獲得機序－Integrinbeta1/Src/Akt-driven Bypass Signaling Pathway confers EGFR-TKI Resistance in Lung Cancer Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: 小野眞弓、神田利奈、渡 公佑、園田佳保里、前田雅史、村上雄一、河原明彦、鹿毛政義、浦本秀隆、桑野信彦
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術振興会
  • 発表場所: 神奈川県
• [学会発表] がん薬物治療の新しい創出とがん生物学－基礎研究者の立場から (2013)
  • 著者名/発表者名: 桑野信彦
  • 学会等名: 第30回 日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎県
  • 招待講演
• [学会発表] Y-box結合タンパク-1(YB-1)はヒト胃癌においてHER2/ErbB2発現とラパチニブの感受性を制御する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 柴田智博、菅仁史、村上雄一、渡公佑、河原明彦、鹿毛政義、和泉弘人、桑野信彦、小野眞弓．
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] NDRG1は胃癌の血管新生をIL-1/AP-1を介して促進する―NDRG1 promotes tumor angiogenesis through interleukin-1 (IL-1)/AP-1 activation pathway in human gastric cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上雄一、渡公佑、嬉野浩樹、河原明彦、鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] JSMO10周年記念企画わが国における臨床腫瘍学の歩みと今後の展望～JSMOの歴史と展望～ : 2)JSMO設立後10年の歩み:学術集会 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑野信彦
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 大阪(パネリスト)
  • 年月日: 2012-07-26
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)はがん血管新生に重要な役割をはたす―NDRG1-deficient mice exhibit suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡公佑、柴田智博、村上雄一、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島(ワークショップ)
  • 年月日: 2012-07-12
• [学会発表] Sorting nexin 2 (SNX2) controls drug sensitivity to molecular targeted anticancer agents through membrane trafficking of c-Met protein in cancer cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono, M., Ogi, S., Yamamoto,C., Fujita, H., Kuwano.M.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, Illinois. USA
• [学会発表] Sorting nexin 2 (SNX2) controls drug sensitivity to molecular targeted anticancer agents through membrane trafficking of c-Met protein in cancer cell. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ono, Sayaka Ogi, Chizuko Yamamoto, Hideaki Fujita, Michihiko Kuwano.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: アメリカ シカゴ
• [学会発表] ヒト肝細胞癌の悪性進展への上皮間葉系転換（EMT）の関与と新しい治療標的分子の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野田正樹、渡 公佑、村上雄一、和泉弘人、荒尾徳三、西尾和人、桑野信彦、小野眞弓．
  • 学会等名: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1（NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、柴田智博、河原明彦、村上雄一、鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓．
  • 学会等名: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene-1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―NDRG1-deficient mice exhibit suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡 公佑、柴田智博、村上雄一、桑野信彦、小野眞弓．
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] JSMO10周年記念企画 わが国における臨床腫瘍学の歩みと今後の展望 ～JSMOの歴史と展望～：２）JSMO設立後10年の歩み：学術集会 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑野信彦．
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] Interleukin-1 （IL-1）と下流シグナル活性化による肺癌のリンパ節転移亢進の機序と制御―Interleukin 1 promotes lymph node metastasis by lung cancer cells through modification of tumor stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田智博、渡 公佑、河原明彦、村上雄一、鍋島弘嗣、東 公一、鹿毛政義、向田直史、桑野信彦、高橋 隆、小野眞弓．
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道
• [学会発表] 肺癌の活性化EGFR標的薬剤に対する新規耐性獲得メカニズム―A novel mechanism for acquired resistance to EGFR-TKI in human lung cancer: loss of activating mutant EGFR gene allele (2012)
  • 著者名/発表者名: 神田利奈、村上雄一、河原明彦、東 公一、鹿毛政義、田平知子、桑野信彦、小野眞弓．
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 北海道