バイオツールを用いた新規中皮腫治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24650650
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 関戸 好孝 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 副所長 兼 部長 (00311712)
• 研究分担者: 近藤 英作 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍病理学部, 部長 (30252951) ; 藤井 万紀子 愛知県がんセンター(研究所), 分子腫瘍学部, 主任研究員 (70406031)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 分子標的治療 / 悪性中皮腫 / ペプチド創薬 / 癌 / シグナル伝達系 / 転写因子 / トランスレーショナルリサーチ / シグナル伝達

研究概要

悪性中皮腫は極めて難治性であり現在有効な抗がん剤、分子標的剤はない。中皮腫に対する新規治療法の開発を目指し本研究を推進した。中皮腫で高頻度に不活性化しているがん抑制遺伝子p16INK4aに着目し、その機能を回復させる細胞膜透過性機能ペプチドを用いて検討を行った。その結果、中皮腫細胞特異的に細胞傷害性が誘導され、バイオツールを用いた新規治療法の有効性が確認された。さらに、中皮腫細胞で恒常的に活性化しているYAPがん遺伝子産物について解析した。YAPと結合する転写因子TEADファミリー分子の詳細が明らかになり、YAPを標的とする特異的な分子標的治療法の具体的戦略についての知見が集積した。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production (2014)
  • 著者名/発表者名: Chew S-H, Okazaki Y, Nagai H, Misawa N, Akatsuka S, Yamashita K, Jiang L, Yamashita Y, Noguchi M, Hosoda K, Sekido Y, Takahashi T, Toyokuni S
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 ページ: 164-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] LIM-domain protein AJUBA suppresses malignant mesothelioma cell proliferation via Hippo signaling cascad (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka I, Osada H, Fujii M, Fukatsu A, Hida T, Horio Y, Kondo Y, Sato A, Hasegawa Y, Tsujimura T, Sekido Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 号: 1 ページ: 73-83
  • DOI: 10.1038/onc.2013.528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] malignant Molecular pathogenesis of mesothelioma (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekido Y
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 ページ: 1413-9
• [雑誌論文] EGCG induces human mesothelioma cell death by inducing reactive oxygen species and autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh M, Takemura Y, Hamada H, Sekido Y, Kubota S
  • 雑誌名: Cancer Cell Int 巻: 13 ページ: 19-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel targeting therapy of malignant mesothelioma using anti-podoplanin antibody (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe S, Morita Y, Kato-Kaneko M, Hanibuchi M, Tsujimoto Y, Goto H, Kakiuchi S, Aono Y, Huang J, Sato S, Kishuku M, Taniguchi Y, Azuma M, Kawazoe K, Sekido Y, Yano S, Akiyama S, Sone S, Minakuchi K, Kato Y, Nishioka Y
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190 ページ: 6239-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor impact of p14ARF on gefitinib-resistant non-small cell lung cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Takigawa N, Ohtani N, Iioka H, Tomita Y, Ueda R, Fukuoka J, Kuwahara K, Ichihara E, Kiura K and Kondo E
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther 巻: 12 ページ: 1616-1628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of malignant mesothelioma (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekido Y
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 号: 7 ページ: 1413-9
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt166
• [雑誌論文] YAP induces malignant mesothelioma cell proliferation by upregulating transcription of cell cycle promoting genes (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Murakami H, Fujii M, Ishiguro F, Tanaka I, Kondo Y, Akatsuka S, Toyokuni S, Yokoi K, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 5117-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM) promotes malignant phenotypes of malignant mesothelioma (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro F, Murakami H, Mizuno T, Fujii M, Kondo Y, Usami N, Yokoi K, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 7 ページ: 890-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-beta synergizes with defects in the Hippo pathway to stimulate human malignant mesothelioma growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Toyoda T, Nakanishi H, Yatabe Y, Sato A, Matsudaira Y, Ito H, Murakami H, Kondo Y, Kondo E, Hida T, Tsujimura T, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 209 ページ: 479-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient but not stable ZEB1 knockdown dramatically inhibits growth of malignant pleural mesothelioma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Horio M, Sato M, Takeyama Y, Elshazley M, Yamashita R, Hase T, Yoshida K, Usami N, Yokoi K, Sekido Y, Kondo M, Toyokuni S, Gazdar AF, Minna JD, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 19 Suppl 3
  • 査読あり
• [雑誌論文] The circadian clock gene BMAL1 is a novel therapeutic target for malignant mesothelioma (2012)
  • 著者名/発表者名: Elshazley M, Sato M, Hase T, Yamashita R, Yoshida K, Toyokuni S, Ishiguro F, Osada H, Sekido Y, Yokoi K, Usami N, Shames DS, Kondo M, Gazdar AF, Minna JD, Hasegawa Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 13 ページ: 2820-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Convergent signaling in the regulation of the connective tissue growth factor in malignant mesothelioma : TGF-beta signaling and defects in the Hippo signaling 3373-3379, cascade, cascade (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Nakanishi H, Toyoda T, Tanaka I, Kondo Y, Osada H, Sekido Y
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 11 ページ: 3373-3379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumour lineage-homing cell-penetrating peptides as anticancer molecular delivery systems (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo E, Saito K, Tashiro Y, Kamide K, Uno S, Furuya T, Mashita M, Nakajima K, Tsumuraya T, Kobayashi N, Nishibori M, Tanimoto M, Matsushita M
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 3 ページ: 951-963
  • 査読あり
• [雑誌論文] Certain protein transducing agents convert translocated proteins into cell killers (2012)
  • 著者名/発表者名: Tcherniuk S, Fiser A-L, Derouazi M, Toussaint B, Wang Y, Wojtal I, Kondo E, Szolajska E, Chroboczek J
  • 雑誌名: Acta Biochimica Pol 巻: 59 ページ: 433-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] LIM-domain protein AJUBA suppresses malignant mesothelioma cell proliferation via Hippo signaling cascade
  • 著者名/発表者名: Tanaka I, Osada H, Fujii M, Fukatsu A, Hida T, Horio Y, Kondo Y, Sato A, Hasegawa Y, Tsujimura T, Sekido Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 悪性中皮腫の遺伝子異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第8回中皮腫細胞診セミナー
  • 発表場所: 福岡(口演)
• [学会発表] ペプチドを応用した新規生体低侵襲性制がん (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤英作
  • 学会等名: DDS技術の開発研究招聘講演
  • 発表場所: 仙台(仙台国際センター)(シンポジウム)
• [学会発表] 低侵襲性制がん医療技術の構築を目指した腫瘍吸収性ペプチドの開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤英作
  • 学会等名: 第98回岡山県医用工学研究会
  • 発表場所: 岡山(岡山大学福武記念ホール)(シンポジウム)
• [学会発表] LIMドメインをもつAJUBA蛋白質は、Hippoシグナル経路を介して悪性中皮腫細胞の増殖を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中一大、長田啓隆、藤井万紀子、深津明日樹、樋田豊明、佐藤鮎子、長谷川好則、辻村亨、関戸好孝
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会2013
  • 発表場所: 横浜(English Oral)
• [学会発表] 悪性中皮腫の遺伝子・シグナル伝達系異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: Japan mesothelioma interest group (JMIG) 2013
  • 発表場所: 京都(セミナー)
• [学会発表] Development of the Tumor-homing peptides and its application for the next-generation tumor medicine (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo E, Saito K, Iioka H, Watanabe R
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)(English Oral session)
• [学会発表] ペプチドをベースとした生体低侵襲性制がん医療技術へのアプローチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤英作
  • 学会等名: 第2回国際先端生物学・医学・工学会議(ICIBME 2013)
  • 発表場所: 愛知県がんセンター(シンポジウム(基調講演))
• [学会発表] Hippo signaling cascade alteration in malignant mesothelioma (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekido Y, Tanaka I, Fujii M, Osada H
  • 学会等名: Keystone symposium
  • 発表場所: Hyate Regency Monterey(米国 カルフォルニア州モントレー)
• [学会発表] Hippo signaling pathway inactivation in malignant mesothelioma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekido Y, Tanaka I, Osada H, Fujii M
  • 学会等名: iMig (international Mesothelioma interest group)2012
  • 発表場所: Boston, USA(口演)
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるHippoシグナリング伝達系異常と遺伝子発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: Japan Mesothelioma Interest Group (JMIG) 2012
  • 発表場所: 京都(口演)
• [学会発表] Molecular Abnormalities and Cell Signaling Dysregulation of Malignant Pleural Mesothelioma
  • 著者名/発表者名: Sekido Y.
  • 学会等名: The 17th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: 香港、中国(シンポジウム)
• [学会発表] Carcinogenesis induced by asbestos exposure and genetic abnormalities in mesothelioma cells
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会学術総会
  • 発表場所: 横浜(シンポジウム)
• [学会発表] Hippo signaling cascade alteration in malignant mesothelioma
  • 著者名/発表者名: Sekido Y, Tanaka I, Fujii M, Osada H
  • 学会等名: Keystone symposium
  • 発表場所: モントレー, USA(ポスター)
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるHippoシグナル伝達系異常
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 仙台(シンポジウム)
• [学会発表] Dysregulation of Hippo tumor-suppressive pathway in malignant mesothelioma
  • 著者名/発表者名: Sekido Y
  • 学会等名: The 15th IASLC World Conference on Lung Cancer
  • 発表場所: シドニー、オーストラリア(ポスター)
• [学会発表] 悪性中皮腫に対する新規治療法開発へ向けた中皮腫細胞株の利用
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 平成25年度中部地区医療・バイオ系シーズ発表会
  • 発表場所: 名古屋(ポスター)
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるHippoシグナル伝達系異常
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 仙台国際センター(仙台)
• [学会発表] 悪性中皮腫の遺伝子・シグナル伝達系異常
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: Japan mesothelioma interest group (JMIG) 2013
  • 発表場所: 京都私学会館(京都)
• [学会発表] Dysregulation of Hippo tumor-suppressive pathway in malignant mesothelioma
  • 著者名/発表者名: Sekido Y
  • 学会等名: The 15th IASLC World Conference on Lung Cancer
  • 発表場所: Sydney Convention and Exhibition Centre(オーストラリア シドニー)
• [学会発表] 悪性中皮腫に対する新規治療法開発へ向けた中皮腫細胞株の利用
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 平成25年度中部地区医療・バイオ系シーズ発表会
  • 発表場所: ウィンクあいち(名古屋)
• [学会発表] 悪性中皮腫の遺伝子異常
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第8回中皮腫細胞診セミナー
  • 発表場所: 福岡大学(福岡)
  • 招待講演
• [学会発表] Carcinogenesis induced by asbestos exposure and genetic abnormalities in mesothelioma cells
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: 第50回日本癌治療学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるHippoシグナリング伝達系異常と遺伝子発現
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: Japan Mesothelioma Interest Group (JMIG) 2012
  • 発表場所: 京都私学会館（京都）
• [学会発表] Molecular Abnormalities and Cell Signaling Dysregulation of Malignant Pleural Mesothelioma
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 学会等名: The 17th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Hong Kong Convention and Exhibition Centre (中国、香港)
  • 招待講演
• [図書] 「腫瘍組織に吸収されるペプチド～癌の新しい医療技術」G.I. Research (Journal of Gastrointestinal Research)特集消化器腫瘍の分子イメージング22(1) (2014)
  • 著者名/発表者名: 近藤英作
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 「悪性胸膜中皮腫にみられる遺伝子異常」胸膜全書、第7章1 (2013)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 胸膜全書：第7章1 悪性胸膜中皮腫にみられる遺伝子異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 関戸好孝
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考]
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/03bunshi_shuyo/index.html
• [産業財産権] アデノウイルスベクターをがん細胞に対して選択的に導入可能なポリペプチドおよび当該ポリペプチドを備えるアデノウイルスベクター (2014)
  • 発明者名: 近藤英作、阪口政清、許 南浩、手塚克成
  • 権利者名: 愛知県、岡山大学、㈱糖鎖工学研究所
  • 産業財産権番号: 2012-085969
  • 出願年月日: 2014-04-04