新規ヒスチジン型プロテインホスファターゼの探索と基質特異性についての構造学的解析

• 研究課題/領域番号: 24659027
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 武田 弘資 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10313230)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: シグナル伝達 / ストレス応答 / プロテインホスファターゼ

研究概要

最近我々は、ヒスチジン残基を活性中心とする全く新しいタイプのプロテインホスファターゼとしてPGAM5を見出したが、その酵素としての作用機構は分かっていない。本研究では、PGAM5の構造解析を行い、２つのヒスチジン残基と２つのアルギニン残基から酵素活性中心が形成されることを見出した。また、PGAM5は二量体を形成し、さらに二量体化がPGAM5の活性保持に必須であることも明らかとなった。この結果は、ヒスチジン型プロテインホスファターゼの作用機構の解明への大きな足がかりになると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The expression of Fn14 via mechanical stress-activated JNK contributes to apoptosis induction in osteoblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H., Fukuno, N., Kanda, Y., Kantoh, Y., Chida, T., Nagaura, Y., Suzuki, O., Nishitoh, H., Takeda, K., Ichijo, H., Sawada, Y., Sasaki, K., Kobayashi, T. and Tamura, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 6138-6450
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression of Fn14 via mechanical stress-activated JNK contributes to apoptosis induction in osteoblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H., Fukuno, N., Kanda, Y., Kantoh, Y., Chida, T., Nagaura, Y., Suzuki, O., Nishitoh, H., Takeda, K., Ichijo, H., Sawada, Y., Sasaki, K., Kobayashi, T. and Tamura, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 10 ページ: 6438-6450
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.536300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SOD1 as a molecular switch for initiating the homeostatic ER stress response under zinc deficiency (2013)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., Fujisawa, T., Tsuburaya, N., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Takeda, K., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 52 ページ: 75-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of ASK1-p38 pathway in the pathogenesis of diabetes triggered by pancreaticβcell exhaustion (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, K., Takeda, K., Kadowaki, H., Ueda, I., Namba, Y., Ouchi, Y., Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1830 ページ: 3656-3663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical protein phosphatases : emerging players in cellular signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Sadatomi, D., Tanimura, S., Ozaki, K. and Takeda, K.
  • 雑誌名: Int. J . Mol. Sci. 巻: 14 ページ: 4596-4612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of ASK1-p38 pathway in the pathogenesis of diabetes triggered by pancreatic s cell exhaustion (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, K., Takeda, K., Kadowaki, H., Ueda, I., Namba, Y., Ouchi, Y. Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. 巻: 1830 号: 6 ページ: 3656-3663
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.01.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOD1 as a molecular switch for initiating the homeostatic ER stress respouse under zinc deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., Fujisawa. T., Tsuburaya, N., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Takeda, K., Nishitoh, H., Matsuzawa, A., Naguro, I., and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 52 号: 1 ページ: 75-86
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical protein phosphatases: emerging players in cellular signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sadatomi, D. et al.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 14 号: 3 ページ: 4596-4612
  • DOI: 10.3390/ijms14034596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic targets in the ASK1-dependent stress signalling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, R., Hayakawa, T., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Proc. J pn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 巻: 88 ページ: 434-453
  • 査読あり
• [雑誌論文] The phosphorylation-dependent regulation of mitochondrial proteins in stress responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanamaru, Y., Sekine, S., Ichijo, H. and Takeda, K.
  • 雑誌名: J. Signal Transduct. 巻: 2012 ページ: 931215-931215
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK3 responds to osmotic stress and regulates blood pressure by suppressing WNK1-SPAK/OSR1 signaling in the kidney (2012)
  • 著者名/発表者名: Naguro, I., Umeda, T., Kobayashi, Y., Maruyama, J.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 3 ページ: 1285-1285
  • 査読あり
• [雑誌論文] The kelch repeat protein KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1 activation by suppressing PP5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., Hatanaka, R., Watanabe, T., Sono, N., Iemura, S., Natsume, T., Kuranaga, E., Miura, M., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 48 ページ: 692-704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase -1 inhibitor as a potent therapeutic drug for the treatment of gastric cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, Y., Hirata, Y., Sakitani, K., Nakagawa, H., Nakata, W., Kinoshita, H., Takahashi, R., Takeda, K., Ichijo, H., Maeda, S. and Koike, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 2181-2185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhomboid protease PARL mediates the mitochondrial membrane potential loss-induced cleavage of PGAM5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, S., Kanamaru, Y., Koike, M., Nishihara, A., Okada, M., Kinoshita, H., Kamiyama, M., Maruyama, J., Uchiyama, Y., Ishihara, N., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 34635-34645
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel monoclonal antibody reveals a conformational alteration shared by amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa, T., Homma, K., Yamaguchi, N., Kadowaki, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Matsuzawa, A., Takeda, K., Takahashi, Y., Goto, J., Tsuji, S., Nishitoh, H. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Ann. Neurol. 巻: 72 ページ: 739-749
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel monoclonal antibody reveals a conformational alteration shared by amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutants. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa, T., Homma, K., et al.
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 72 号: 5 ページ: 739-749
  • DOI: 10.1002/ana.23668
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhomboid protease PARL mediates the mitochondrial membrane potential loss-induced cleavage of PGAM5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine, S., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 号: 41 ページ: 34635-34645
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.357509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase-1 inhibitor as a potent therapeutic drug for the treatment of gastric cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, Y., Hirata, Y., Sakitani, K., Nakagawa, H., Nakata, W., Kinoshita, H., Takahashi, R., Takeda, K., Ichijo, H., Maeda1, S. and Koike, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 号: 12 ページ: 2181-2185
  • DOI: 10.1111/cas.12024
  • 査読あり
• [雑誌論文] The kelch repeat protein KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1 activation by suppressing PP5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Sekine, Ryo Hatanaka, Takeshi Watanabe. Naoki Sono, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Erina Kuranaga, Masayuki Miura, Kohsuke Takeda, and Hidenori Ichijo
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 48 号: 5 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.09.018
  • NAID: 120007150217
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK3 responds to osmotic stress and regulates blood pressure by suppressing WNK1-SPAK/OSR1 signaling in the kidney. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naguro I., et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 3 号: 1 ページ: 1285-1285
  • DOI: 10.1038/ncomms2283
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Phosphorylation-Dependent Regulation of Mitochondrial Proteins in Stress Responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanamaru, Y., Sekine S., Ichijo, H. and Takeda, K.
  • 雑誌名: J. Signal Transduc. 巻: 2012 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1155/2012/931215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic targets in the ASK1-dependent stress signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa, R., Hayakawa, T., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 88 号: 8 ページ: 434-453
  • DOI: 10.2183/pjab.88.434
  • NAID: 130001924759
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 査読あり
• [学会発表] Roles of mitochondrial sensing and responding to stress in inflammation regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K
  • 学会等名: The 1st International Symposium Dejima Challenge for Therapeutic Innovation
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2014-03-14
• [学会発表] ミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5によるストレス応答制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 三重
  • 年月日: 2014-02-21
• [学会発表] ミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5によるストレス応答制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 第６回 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 三重大学環境・情報科学館（津市）
• [学会発表] Microvesicles形成メカニズムの解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門田善法、竹之内彰吾、尾崎惠一、武田弘資、谷村進
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2013-12-08
• [学会発表] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に対する感受性におけるp21の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田渕祐輔、小野真依、柿本貴子、谷村進、武田弘資、尾崎惠一
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] ミトコンドリア局在型フォスファターゼPGAM5は、インスリン受容体基質のセリン/スレオニンリン酸化と安定性の調節に機能しているミトコンドリア局在型フォスファターゼPGAM5は、インスリン受容体基質のセリン/スレオニンリン酸化と安定性の調節に機能している (2013)
  • 著者名/発表者名: 米山鷹介、鋳延淳一、木田友佳子、福嶋俊明、関根史織、浅野知一郎、千田和広、武田弘資、高橋伸一郎
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 2013-12-05
• [学会発表] ミトコンドリアのストレス受容・応答機構と炎症制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: さきがけ研究報告会「炎症の慢性化機構の解明と制御」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-11-10
• [学会発表] ミトコンドリアのストレス感知機構と細胞応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 宮崎大学大学院特別セミナー
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2013-09-20
• [学会発表] ASK1は接触過敏における惹起相でのIL-17産生に重要である (2013)
  • 著者名/発表者名: 水上潤哉、武田弘資、一條秀憲、坪井良治
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] ゲノムワイドsiRNAスクリーニングによるミトコンドリア局在型ホスファターゼPGAM5の切断制御因子の網羅的探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金丸雄祐、関根史織、武田弘資、一條秀憲
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-12
• [学会発表] ミトコンドリア局在型プロテインホスファターゼPGAM5の膜内切断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 関根史織、武田弘資、一條秀憲
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-12
• [学会発表] Myosin1EはCaveolin1-Cavin1/3複合体の安定化を介して細胞運動を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷村進、浜松絢子、木原康孝、大山要、武田弘資、河野通明
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-11
• [学会発表] Myosin1E-SH3P2複合体による細胞運動制御の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷村進、木原康孝、大山要、中原康子、平田弦也、松丸由美、武田弘資、河野通明
  • 学会等名: 平成25年度日本生化学会九州支部例会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 2013-05-18
• [学会発表] ミトコンドリア機能低下の感知システムとしてのプロテインホスファターゼPGAM5の膜内切断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] ミトコンドリアのストレス受容・応答機構と炎症制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 創薬シンポジウム : アカデミア創薬と探索医療
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2013-03-19
• [学会発表] Role of mitochondrial protein phosphatase PGAM5 in inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Sadatomi, D. Takeda, K.
  • 学会等名: 10th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-28
• [学会発表] Role of mitochondrial phosphatase PGAM5 in inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium, Frontiers in Immunology and Inflammation : From Molecules to Disease
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-12
• [学会発表] Regulation of cellular stress response by mitochondrial protein phosphatase PGAM5 (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-02-01
• [学会発表] Myosin1E-SH3P2複合体による細胞運動制御の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷村進、木原康孝、大山要、中原康子、平田弦也、松丸由美、武田弘資、河野通明
  • 学会等名: 平成25年度 日本生化学会九州支部例会
  • 発表場所: 佐賀大学農学部１号館（佐賀市）
• [学会発表] ミトコンドリア局在型プロテインホスファターゼPGAM5の膜内切断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 関根史織、武田弘資、一條秀憲
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] Myosin1EはCaveolin1-Cavin1/3複合体の安定化を介して細胞運動を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷村進、浜松絢子、木原康孝、大山要、武田弘資、河野通明
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] ASK1は接触過敏における惹起相でのIL-17産生に重要である (2013)
  • 著者名/発表者名: 水上潤哉, 武田弘資, 一條秀憲, 坪井良治
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] ゲノムワイド siRNA スクリーニングによるミトコンドリア局在型ホスファターゼ PGAM5 の切断制御因子の網羅的探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金丸雄祐, 関根史織, 武田弘資, 一條秀憲
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] ミトコンドリア局在型フォスファターゼPGAM5は、インスリン受容体基質のセリン／スレオニンリン酸化と安定性の調節に機能している ミトコンドリア局在型フォスファターゼPGAM5は、インスリン受容体基質のセリン／スレオニンリン酸化と安定性の調節に機能している (2013)
  • 著者名/発表者名: 米山鷹介、鋳延淳一、木田友佳子、福嶋俊明、関根史織、浅野知一郎、千田和広、武田弘資、高橋伸一郎
  • 学会等名: 第36回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（神戸市）
• [学会発表] ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に対する感受性におけるp21の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田渕祐輔、小野真依、柿本貴子、谷村進、武田弘資、尾崎惠一
  • 学会等名: 第30回 日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学薬学部（佐世保市）
• [学会発表] Microvesicles形成メカニズムの解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門田善法、竹之内彰吾、尾崎惠一、武田弘資、谷村進
  • 学会等名: 第30回 日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学薬学部（佐世保市）
• [学会発表] Role of mitochondrial phosphatase PGAM5 in inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K.
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium, Frontiers in Immunology and Inflammation: From Molecules to Disease
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ミトコンドリアのストレス受容・応答機構と炎症制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田 弘資
  • 学会等名: 創薬シンポジウム：アカデミア創薬と探索医療
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] ミトコンドリア機能低下の感知システムとしてのプロテインホスファターゼ PGAM5の膜内切断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田 弘資
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5によるストレス応答制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] Role of mitochondrial phosphatase PGAM5 in inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxicin & Innate Immunity Society Meeting (IEIIS2012)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-24
• [学会発表] Role of mitochondrial phosphatase PGAM5 in inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K.
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society Meeting (IEIIS2012)
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアのストレス感知機構と細胞応答
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: 宮崎大学大学院特別セミナー
  • 発表場所: 宮崎大学医学部プレゼンテーションホール（宮崎市）
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアのストレス受容・応答機構と炎症制御
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 学会等名: さきがけ研究報告会「炎症の慢性化機構の解明と制御」
  • 発表場所: 東京コンファレンスセンター品川（東京都）
• [学会発表] Roles of mitochondrial sensing and responding to stress in inflammation regulation.
  • 著者名/発表者名: Takeda, K.
  • 学会等名: The 1st International Symposium Dejima Challenge for Therapeutic Innovation
  • 発表場所: 長崎大学文教スカイホール（長崎市）
  • 招待講演
• [図書] Roles for the stress-responsive kinases ASK1 and ASK2 in tumorigenesis. Chembiomolecular Science : At the Frontier of Chemistry and Biology. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama, M., Sato, T., Takeda, K. and Ichijo, H.(eds Shibasaki, M., Iino, M. and Osada, H)
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] がんと炎症, 「がん増殖と悪性化の分子機構」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武田弘資
  • 出版者: 化学同人
• [図書] Roles for the stress-responsive kinases ASK1 and ASK2 in tumorigenesis. Chembiomolecular Science: At the Frontier of Chemistry and Biology, eds Shibasaki, M., Iino, M. and Osada, H. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama, M. et al.
  • 総ページ数: 325
  • 出版者: Springer Japan
• [図書] がんと炎症．「がん増殖と悪性化の分子機構」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武田 弘資
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/cell/index-j.html
• [備考] 長崎大学大学院薬学系研究科 細胞制御学分野
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/cell/index-j.html