ニ量体化した膜型受容体検出のためのスイッチオン・オフ型プローブの創出

• 研究課題/領域番号: 24659043
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 玉村 啓和 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: GPCR / 二量体 / CXCR4 / がん細胞 / イメージング / 分子プローブ / 近赤外領域 / スイッチオン・オフ型

研究概要

Gタンパク質共役型受容体(GPCR)は二量体化することにより重要な生理作用を示すことが明らかになってきており、創薬においてGPCR二量体が有用な標的となっている。我々は以前に、GPCRのひとつであるCXCR4の二量化状態を選択的に認識する二価結合型CXCR4リガンドを創製している。本研究では二価結合型CXCR4リガンドを基に、CXCR4が過剰発現したがん細胞を標的としたin vivoイメージング・分子プローブを創出した。具体的には、近赤外領域で吸収‐蛍光放出するシアニン系色素を導入し、CXCR4二量体に結合したときにのみ蛍光を発するスイッチオン・オフ型の検出方法を有する試薬を創出した。

研究成果

• [雑誌論文] Isostere-Based Design of 8-Azacoumarin-Type Photolabile Protecting Groups: A Hydrophilicity-Increasing Strategy for Coumarin-4-ylmethyls (2014)
  • 著者名/発表者名: Narumi, T., Takano, H., Ohashi, N., Suzuki, A., Furuta, T., Tamamura, H.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 16 号: 4 ページ: 1184-1187
  • DOI: 10.1021/ol5000583
  • 査読あり
• [雑誌論文] A CD4 Mimic as an HIV Entry Inhibitor : Pharmacokinetics (2013)
  • 著者名/発表者名: Chie Hashimoto, Tetsuo Narumi, Hiroyuki Otsuki, Yuki Hirota, Hiroshi Arai, Kazuhisa Yoshimura, Shigeyoshi Harada, Nami Ohashi, Wataru Nomura, Tomoyuki Miura, Tatsuhiko Igarashi, Shuzo Matsushita & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21(24)
• [雑誌論文] CXCR4-derived Synthetic Peptides Inducing Anti-HIV-1 Antibodies (2013)
  • 著者名/発表者名: Chie Hashimoto, Wataru Nomura, Tetsuo Narumi, Masayuki Fujino, Toru Nakahara, Naoki Yamamoto, Tsutomu Murakami & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21(22)
• [雑誌論文] Generation of a Replication-competent Simian–human Immunodeficiency Virus, the Neutralisation Sensitivity of Which can be Enhanced in the Presence of a Small Molecule CD4 Mimic (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Otsuki, Takayuki Hishiki, Tomoyuki Miura, Chie Hashimoto, Tetsuo Narumi, Hir okazu Tamamur a, Kazuhisa Yoshimura, Shuzo Matsushita & Tatsuhiko Igarashi
  • 雑誌名: J. Gen. Virol. 巻: 94(12)
• [雑誌論文] Cell-Permeable Stapled Peptides Based on HIV-1 Integrase Inhibitors Derived from HIV-1 Gene Product (2013)
  • 著者名/発表者名: Wataru Nomura, Haruo Aikawa, Nami Ohashi, Emiko Urano, Mathieu Metifiot, Masayuki Fujino, Kasthuraiah Maddali, Taro Ozaki, Ami Nozue, Tetsuo Narumi, Chie Hashimoto, Tomohiro Tanaka, Yves Pommier, Naoki Yamamoto, Jun Komano, Tsutomu Murakami & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 8(10)
• [雑誌論文] Anti-HIV-1 Peptide Derivatives Based on the HIV-1 Co-receptor CXCR4 (2013)
  • 著者名/発表者名: Chie Hashimoto, Wataru Nomura, Tetsuo Narumi, Masayuki Fujino, Hiroshi Tsutsumi, Masaki Haseyama, Naoki Yamamoto, Tsutomu Murakami & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 8(10) ページ: 1668-1672
• [雑誌論文] Multimerized CHR-derived Peptides as HIV-1 Fusion Inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Wataru Nomura, Chie Hashimoto, Takaharu Suzuki, Nami Ohashi, Masayuki Fujino, Tsutomu Murakami, Naoki Yamamoto & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21(15)
• [雑誌論文] CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors : Lead Optimization Studies of the Aromatic Substituents (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Narumi, Hiroshi Arai, Kazuhisa Yoshimura, Shigeyoshi Harada, Yuki Hirota, Nami Ohashi, Chie Hashimoto, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21(9)
• [雑誌論文] Low Molecular Weight CXCR4 Ligands with Variable Spacers (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Narumi, Haruo Aikawa, Tomohiro Tanaka, Chie Hashimoto, Nami Ohashi, Wataru Nomura, Takuya Kobayakawa, Hikaru Takano, Yuki Hirota, Tsutomu Murakami, Naoki Yamamoto & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 8(1) ページ: 118-124
• [雑誌論文] A CD4 Mimic as an HIV Entry Inhibitors: Pharmacokinetics (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, C., Narumi, T., Otsuki, H., Hirota, Y., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Ohashi, N., Nomura, W., Miura, T., Igarashi, T., Matsuhita, S., Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21 号: 24 ページ: 7884-7889
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCR4-derived synthetic peptides inducing anti-HIV-1 antibodies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto C, Nomura W, Narumi T, Fujino M, Nakahara T, Yamamoto N, Murakami T, Tamamura H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21 号: 22 ページ: 6878-6885
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.09.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of a replication-competent simianhuman immunodeficiency virus, the neutralisation sensitivity of which can be enhanced in the presence of a small molecule CD4 mimic. (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuki, H., Hishiki, T., Miura, T., Hashimoto, C., Narumi, T., Tamamura, H., Yoshimura, K., Matsushita, S., and Igarashi, T.
  • 雑誌名: J. Gen. Virol. 巻: 94 号: 12 ページ: 2710-2716
  • DOI: 10.1099/vir.0.055590-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-Permeable Stapled Peptides Based on HIV-1 Integrase Inhibitors Derived from HIV-1 Gene Products. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomura W, Aikawa H, Ohashi N, Urano E, Metifiot M, Fujino M, Maddali K, Ozaki T, Nozue A, Narumi T, Hashimoto C, Tanaka T, Pommier Y, Yamamoto N, Komano JA, Murakami T, Tamamura H.
  • 雑誌名: ACS Chem. Biol. 巻: 8 号: 10 ページ: 2235-2244
  • DOI: 10.1021/cb400495h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-HIV-1 Peptide Derivatives Based on the HIV-1 Co-receptor CXCR4. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto C, Nomura W, Narumi T, Fujino M, Tsutsumi H, Haseyama M, Yamamoto N, Murakami T, Tamamura H.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 8 号: 10 ページ: 1668-1672
  • DOI: 10.1002/cmdc.201300289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multimerized CHR-Derived Peptides as HIV-1 Fusion Inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nomura W, Hashimoto C, Suzuki T, Ohashi N, Fujino M, Murakami T, Yamomoto N, Tamamura H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21 号: 15 ページ: 4452-4458
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.05.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4 Mimics as HIV Entry Inhibitors: Lead Optimization Studies of the Aromatic Substituents. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narumi, T., Arai, H., Yoshimura, K., Harada, S., Hirota, Y., Ohashi, N., Hashimoto, C.. Nomura, W., Matsushita, S. and Tamamura, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 8 号: 9 ページ: 2518-2526
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low Molecular Weight CXCR4 Ligands with Variable Spacers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Narumi, Haruo Aikawa, Tomohiro Tanaka, Chie Hashimoto, Nami Ohashi, Wataru Nomura, Takuya Kobayakawa, Hikaru Takano, Yuki Hirota, Tsutomu Murakami, Naoki Yamamoto & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 8 ページ: 118-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoselective Formation of Trisubstituted (Z)-Chloroalkenes Adjacent to a Tertiary Carbon Stereogenic Center by Organocuprate-Mediated Reduction/Alkylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Narumi, Takuya Kobayakawa, Haruo Aikawa, Shunsuke Seike & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 14(17) ページ: 4490-4493
• [雑誌論文] Pharmacophore-based Small Molecule CXCR4 Ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Narumi, Tomohiro Tanaka, Chie Hashimoto, Wataru Nomura, Haruo Aikawa, Akira Sohma, Kyoko Itotani, Miyako Kawamata, Tsutomu Murakami, Naoki Yamamoto & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22(12) ページ: 4169-4172
• [雑誌論文] Evaluation of a Synthetic C34 Trimer of HIV-1 gp41 as AIDS Vaccines (2012)
  • 著者名/発表者名: Chie Hashimoto, Wataru Nomura, Aki Ohya, Emiko Urano, Kosuke Miyauchi, Tetsuo Narumi, Haruo Aikawa, Jun A. Komano, Naoki Yamamoto & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 20(10)
• [雑誌論文] Stereoselective Formation ofTrisubstituted (Z)-Chloroalkenes Adjacent to a Tertiary Carbon Stereogenic Center by Organocuprate-Mediated Reduction/Alkylation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Narumi, Takuya Kobayakawa, Haruo Aikawa, Shunsuke Seike & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 14 ページ: 4490-4493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacophore-based Small Molecule CXCR4 Ligands. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Narumi, Tomohiro Tanaka, Chie Hashimoto, Wataru Nomura, Haruo Aikawa, Akira Sohma, Kyoko Itotani, Miyako Kawamata, Tsutomu Murakami, Naoki Yamamoto & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22 ページ: 4169-4172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a Synthetic C34 Trimer of HIV-1 gp41 as AIDS Vaccines. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chie Hashimoto, Wataru Nomura, Aki Ohya, Emiko Urano, Kosuke Miyauchi, Tetsuo Narumi, Haruo Aikawa, Jun A. Komano, Naoki Yamamoto & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of DNA Binding of Zinc Finger and Linkers for Domain Fusion on Catalytic Activity of Sequence-Specific Chimeric Recombinases Determined by a Facile Fluorescent System. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wataru Nomura, Akemi Masuda, Kenji Ohba, Arisa Urabe, Nobutoshi Ito, Akihide Ryo, Naoki Yamamoto & Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 51
  • 査読あり
• [図書] 遺伝子医学MOOK[21] (2012)
  • 著者名/発表者名: 野村渉、田中智博、相川春夫、玉村啓和
  • 出版者: 株式会社 メディカルドゥ 大阪
• [図書] ペプチド医薬の最前線「監修 木曽良明・向井秀仁」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野村渉、田中智博、玉村啓和
  • 出版者: 株式会社 シーエムシー出版 東京