細胞内局在性を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の合成

• 研究課題/領域番号: 24659050
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 宮田 直樹 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (50114674)
• 連携研究者: 中川 秀彦 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80281674)
• 研究協力者: 山田 創太
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ヒストン脱アセチル化酵素 / エピジェネティクス / ケミカルバイオロジー / 細胞内局在性 / 光解除性保護基 / 分子標的治療薬 / 制がん剤 / 蛍光検出 / ｴﾋﾟｼﾞｪﾈﾃｨｸｽ / ケージド化合物 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬

研究成果の概要

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の細胞内局在性と機能発現との関連の解明を目的として、細胞内で局在的に活性を発現するHDAC阻害剤を合成した。細胞内の局所で活性を持たせる方法として光解除性ケージド化の手法を用いることとし、ケージドHDAC阻害剤の設計と合成を行った。合成したケージドHDAC阻害剤は、可視光照射により、光照射時間依存的にHDAC活性を阻害した。この結果は、光解除性ケージドHDAC阻害剤が、系外から細胞内の局所を光照射することにより細胞内局所的にHDAC阻害活性を制御しHDACの細胞内局在性と機能発現との関連の解明に役立つ有用なHDAC阻害剤となる可能性を示す。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Novel SIRT2-Selective Inhibitors Using a Click Chemistry Approach (2014)
  • 著者名/発表者名: 109. Prima R. Tatum, Hideyuki Sawada, Yosuke Ota, Yukihiro Itoh, Peng Zhan, Naoya Ieda, Hidehiko Nakagawa, Naoki Miyata, Takayoshi Suzuki.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 24 号: 8 ページ: 1871-1874
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.03.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Biological Activity of NCC149 Derivatives as Histone Deacetylase 8-Selective Inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Muto N, Bando M, Itoh Y, Masaki A, Ri M, Ota Y, Nakagawa H, Iida S, Shirahige K, Miyata N.
  • 雑誌名: ChemMedChem. 巻: 9 号: 3 ページ: 657-664
  • DOI: 10.1002/cmdc.201300414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Highly Selective and Potent Histone Deacetylase 3 Inhibitors Using Click Chemistry-Based Combinatorial Fragment Assembly (2013)
  • 著者名/発表者名: 98. Takayoshi Suzuki, Yuki Kasuya, Yukihiro Itoh, Yosuke Ota, Peng Zhan, Kaori Asamitsu, Hidehiko Nakagawa, Takashi Okamoto and Naoki Miyata.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 7 ページ: e68669-e68669
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-molecular modulators of cancer-related epigenetic mechanisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh , Takayoshi Suzuki and Naoki Miyata
  • 雑誌名: Mol. Biosyst. 巻: 9 号: 5 ページ: 873-896
  • DOI: 10.1039/c3mb25410k
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Discovery of Highly Potent and Selective Inhibitors of Histone Deacetylase 8 Using Click Chemistry to Generate Candidate Libraries (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suzuki, Yosuke Ota, Masaki Ri, Masashige Bando, Aogu Gotoh, Yukihiro Itoh, Hiroki Tsumoto, Prima R. Tatum, Tamio Mizukami, Hidehiko Nakagawa, Shinsuke Iida, Ryuzo Ueda, Katsuhiko Shirahige, and Naoki Miyata.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 22 ページ: 9562-9575
  • DOI: 10.1021/jm300837y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Biological Activity of a Novel Series of Human Sirtuin-2-Selective Inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suzuki, Mohammed Naseer Ahmed Khan, Hideyuki Sawada, Erika Imai, Yukihiro Itoh, Katsura Yamatsuta, Natsuko Tokuda, Jun Takeuchi, Takuya Seko, Hidehiko Nakagawa, and Naoki Miyata
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 12 ページ: 5760-5773
  • DOI: 10.1021/jm3002108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of deacetylation activity of hdac6 affects emotional behavior in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Masahide Fukada
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 2 ページ: e30924-e30924
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030924
  • 査読あり
• [学会発表] クマリン構造を有する光で活性制御可能な HDAC 阻害剤の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田創太、家田直弥、川口充康、宮田直樹、中川秀彦
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Development of a caged HDAC inhibitor with 7-diethylaminocoumarin-type photolabile protecting group (2014)
  • 著者名/発表者名: Sota Yamada, Naoya Ieda, Mitsuyasu Kawaguchi, Naoki Miyata, Hidehiko Nakagawa
  • 学会等名: ICBS2014
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-11-17 – 2014-11-19
• [学会発表] 7-Diethylaminocoumarin型光解除性保護基を用いたケージドHDAC阻害剤の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田創太、家田直弥、川口充康、宮田直樹、中川秀彦
  • 学会等名: 第67回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-09-04 – 2014-09-05
• [学会発表] 7-Diethylaminocoumarin型光解除性保護基を導入したケージドHDAC阻害剤の合成と機能評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田創太、家田直弥、川口充康、宮田直樹、中川秀彦
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第９回年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] HDAC8選択的阻害薬の創製研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田庸介、伊藤幸裕、武藤伸輔、中川秀彦、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第31回 メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 招待講演
• [学会発表] クリックケミストリーを用いたHDAC8選択的阻害薬の創製研究：リード化合物探索から構造最適化研究まで (2013)
  • 著者名/発表者名: 太田庸介、武藤伸輔、伊藤幸裕、中川秀彦、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第６３回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 京田辺
  • 招待講演
• [学会発表] HDAC3選択的阻害薬の創製と化学遺伝学的応用研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、粕谷侑輝、中川秀彦、水上民夫、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Click chemistryによるHDAC阻害薬ライブラリーの構築とアイソザイム選択的阻害薬の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤幸裕、太田庸介、粕谷侑輝、中川秀彦、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 第11回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] クリックケミストリーを用いたHDAC阻害薬の探索研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 後藤仰、鈴木孝禎、伊藤幸裕、粕谷佑輝、太田庸介、中川秀彦、宮田直樹
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規SIRT2選択的阻害薬の創製 ～Structure-based Drug DesignによるSIR (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤田英之、鈴木孝禎、今井英里佳、Mohammed Naseer Ahmed KHAN、中川秀彦、宮田直樹
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規SIRT2選択的阻害薬の創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田英之, 鈴木孝禎, 今井英里佳, Mohammed Naseer Ahmed Khan, 中川秀彦, 宮田直樹
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第7回年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] クリックケミストリーを用いたHDAC阻害薬用トリアゾール化合物ライブラリーの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 後藤仰, 鈴木孝禎, 粕谷 侑輝, 中川秀彦, 宮田直樹
  • 学会等名: 第４２回複素環化学討論会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] クリックケミストリーを用いたHDAC3 選択的阻害薬の迅速探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 後藤仰，鈴木孝禎，粕谷侑輝，中川秀彦2，宮田直樹
  • 学会等名: 第３０回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 新規HDAC8選択的阻害薬の開発と生物活性評価
  • 著者名/発表者名: 3. 太田庸介、伊藤幸裕、武藤伸輔、中川秀彦、宮田直樹、鈴木孝禎
  • 学会等名: 日本薬学会 第134年会
  • 発表場所: 熊本