新規抗菌薬Ｓ－ニトロソ化α１－酸性糖タンパク質の創製と多剤耐性菌治療への応用

• 研究課題/領域番号: 24659076
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 研究分担者: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145) ; 異島 優 熊本大学, 薬学部, 助教 (00457590)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: alpha-1酸性糖タンパク質 / 一酸化窒素 / 多剤耐性 / 抗菌活性 / α１－酸性糖タンパク質

研究概要

一酸化窒素 (NO)は内因的な感染防御系の一つとして注目されている。ただし、NO 単独では生体内寿命が短く、安定性や体内動態における課題を残している。そこで、感染時に生合成が亢進するNOとα1-酸性糖タンパク質(AGP)の反応物であるS-ニトロソ化AGP(SNO-AGP)の新規抗菌剤としての可能性について検討した。その結果、SNO-AGPは、薬剤感受性菌のみならず、多剤耐性菌や結核菌に対しても優れた増殖抑制効果を発揮し、敗血症における生存率を有意に向上させた。これらの結果より、SNO-AGPは、多剤耐性菌に対しても有効性を示す新規作用機序の抗菌剤としての応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Albumin fusion renders thioredoxin an effective anti-oxidative and anti-inflammatory agent for preventing cisplatin-induced nephrotoxicity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kodama A, Watanabe H, Tanaka R, Kondo M, Chuang VT, Wu Q, Endo M, Ishima Y, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1840 号: 3 ページ: 1152-1162
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cys34-cysteinylated human serum albumin is a sensitive plasma marker in oxidative stress-related chronic diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Nagumo, M. Tanaka, VT. Chuang, H. Setoyama, H. Watanabe, N. Yamada, K. Kubota, M. Tanaka, K. Matsushita, A. Yoshida, H. Jinnouchi, M. Anraku, D. Kadowaki, Y. Ishima, Y. Sasaki, M. Otagiri, T. Maruyama.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 1 ページ: e85216-e85216
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Albumin Fusion Prolongs the Antioxidant and Anti-Inflammatory Activities of Thioredoxin in Mice with Acetaminophen-Induced Hepatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Ishima Y, Maeda H, Kodama A, Nagao S, Watanabe H, Chuang VT, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1228-1228
  • DOI: 10.1021/mp400690v
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly-s-nitrosated albumin as a safe and effective multifunctional antitumor agent : characterization, biochemistry and possible future therapeutic applications (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Kragh-Hansen U, Maruyama T, Otagiri M
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2013 ページ: 353892-353892
  • DOI: 10.1155/2013/353892
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-nitrosylated a-l-acid glycoprotein kills drug-resistant bacteria and aids survival in sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Ishima Y, Akaike T, Sawa T, Kuroda T, Ogawa W, Watanabe H, Suenaga A, Kai T, Otagiri M, and Maruyama T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 27 号: 1 ページ: 391-398
  • DOI: 10.1096/fj.12-217794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-acting human serum albumin-thioredoxin fusion protein suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Watanabe H, Kodama A, Chuang VT, Ishima Y, Hamasaki K, Tanaka K, Mizushima T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 345 号: 2 ページ: 271-283
  • DOI: 10.1124/jpet.112.201814
  • 査読あり
• [雑誌論文] UW solution improved with high anti-apoptotic activity by S-nitrosated human serum albumin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y
  • 雑誌名: Nitric Oxide. 巻: 印刷中 ページ: 36-42
  • DOI: 10.1016/j.niox.2013.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Albumin domain II mutant with high bilirubin binding affinity has a great potential as serum bilirubin excretion enhancer for hyperbilirubinemia treatment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minomo A
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 141-8
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress byactivation of NADPH oxidase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe^*, Yohei Miyamoto^*,Daisuke Honda, Hisae Tariaka, Qiong Wu,Masayuki Endo, Tsuyoshi Noguchi, DaisukeKadowaki, Yu Ishima, Shunsuke Kotani,Makoto Nakajima, Keiichiro Kataoka,Shokei Kim-Mitsuyama, Motoko Tanaka,Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri, ToruMaruyama. (^*:Hiroshi Watanabe and YoheiMiyamoto contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: Kidney International 巻: (印刷中) 号: 4 ページ: 582-592
  • DOI: 10.1038/ki.2012.448
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human serum albumin-thioredoxin fusion protein prevents experimental contrast-induced nephropathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama A
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 446-54
  • DOI: 10.1038/ki.2012.429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between two sulfate-conjugated uremic toxins, p-cresyl sulfate and indoxyl sulfate, during binding with human serum albumin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 40 号: 7 ページ: 1423-8
  • DOI: 10.1124/dmd.112.045617
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-Guanylation of human serum albumin is a unique posttranslational modification and results in a novel class of antibacterial agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Hoshino H, Shinagawa T, Watanabe K, Akaike T, Sawa T, Kragh-Hansen U, Kai T, Watanabe H, Maruyama T, and Otagiri M
  • 雑誌名: J. Pharm. Sci 巻: 101 号: 9 ページ: 3222-3229
  • DOI: 10.1002/jps.23143
  • 査読あり
• [雑誌論文] α1-acid glycoprotein up-regulates CD163 via TLR4/CD14 pathway: possible protection against hemolysis-induced oxidative stress. (2012)
  • 著者名/発表者名: Komori H, Watanabe H, Shuto T, Kodama A, Maeda H, Watanabe K, Kai H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 号: 36 ページ: 30688-700
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.353771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of the therapeutic enhancer mechanism of poly-S-nitrosated human serum albumin against multidrug-resistant tumor in animal models. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 164 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A uremic toxin, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate induces cell damage to proximal tubular cells via the generation of a radical intermediate. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto, Yasunori Katsumi Mera, Hiroshi Watanabe, Daisuke Kadowaki, Yu Ishima, Victor Tuan Giam Chuang, Keizo Sato, Masaki Otagiri, Toru Maruyama.
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 84 号: 9 ページ: 1207-1214
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2012.07.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the hepatic cellular uptake of α_1-acid glycoprotein (AGP), Part 1 : A peptide moiety of human AGP is recognized by the hemoglobin β-chain on mouse liver parenchymal cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 西弘二、小森久和
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 101 号: 4 ページ: 1599-1606
  • DOI: 10.1002/jps.23015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the hepatic cellular uptake of α_1-acid glycoprotein (AGP), Part 2 : Involvement of the hemoglobin β-chain on plasma membranes in the uptake of human AGP by liver parenchymal cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 小森久和
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 101 号: 4 ページ: 1607-1615
  • DOI: 10.1002/jps.22804
  • 査読あり
• [学会発表] 多剤耐性菌に対するS-ニトロソ化α1酸性糖タンパク質の抗菌作用渡邊佳織 (2014)
  • 著者名/発表者名: 異島優、黒田照夫、小川和加野、渡邊博志、甲斐俊哉、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本 : くまもと森都心プラザ
• [学会発表] 多剤耐性菌に対するS-ニトロソ化α1酸性糖タンパク質の抗菌作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊佳織
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本県熊本市）
• [学会発表] Alpha1-酸性糖タンパク質バリアント間のリガンド結合選択性機序解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井宏志、中村照也、小野知実、和泉実代子、渡邊博志、小田切優樹、山縣ゆり子、丸山徹
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学
• [学会発表] S-nitrosated a-1-acid glycoprotein kills drug-resistant bacteria and aids survival in sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaori Watanabe, Yu Ishima, Teruo Kuroda, Wakano Ogawa, Hiroshi Watanabe, Ayaka Suenaga, Toshiya Kai, Masaki Otagiri, and Toru Maruyama
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2013
  • 発表場所: Ramada Plaza Jeju Hotel, Jeju, Korea
• [学会発表] A human serum albumin–thioredoxin fusion protein prevents experimental contrast-induced nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Azusa Kodama, Ryota Tanaka, Hisae Tanaka, Victor Tuan Giam Chuang, Yu Ishima, Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2013
  • 発表場所: Ramada Plaza Jeju Hotel, Jeju, Korea
• [学会発表] S-NITROSATEDα-1-ACID GLYCOPROTEIN KILLS DRUG-RESISTANT BACTERIA AND AIDS SURVIVAL IN SEPSIS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaori Watanabe, Yu Ishima, Teruo Kuroda, Wakano Ogawa, Hiroshi Watanabe, Ayaka Suenaga, Toshiya Kai, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第28回年会
  • 発表場所: 東京 : タワーホール船堀
• [学会発表] Poly-S-nitrosated Human Serum Albumin inhibits the Expression of P-glycoprotein Transporter in Human Multidrug-resistant Tumor (2013)
  • 著者名/発表者名: Yu Ishima, Marie Hara, Hiroshi Watanabe, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: The 5th Asian Arden conference
  • 発表場所: Aichi Gakuin University
• [学会発表] Long-acting human serum albumin-thioredoxin fusion protein suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryota Tanaka, Hiroshi Watanabe, Yu Ishima, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: The 5th Asian Arden conference
  • 発表場所: Aichi Gakuin University
• [学会発表] 高分子抗癌剤の腫瘍集積性を高めるS-ニトロソ化アルブミンダイマーのEPR効果増強作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島優、方軍、前田浩、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第13回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県医師会館
• [学会発表] 尿毒症物質インドキシル硫酸の生物活性に及ぼす活性酸化窒素種の影響成底徹 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島優、小谷俊介、中島誠、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第13回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県医師会館
• [学会発表] クッパー細胞選択的チオール送達によるアセトアミノフェン肝障害治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田仁志、平田憲史郎、渡邊博志、異島優、末永綾香、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 愛知、ウインクあいち
• [学会発表] アルブミン-チオレドキシン融合体によるシスプラチン腎症予防効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小玉あずさ、田中遼大、渡邊博志、異島優、深川雅史、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 愛知、ウインクあいち
• [学会発表] 高分子抗癌剤の腫瘍集積性を高めるS-ニトロソ化アルブミンダイマーのEPR効果増強作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島優、方軍、前田浩、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 愛知、ウインクあいち
• [学会発表] アルブミン-チオレドキシン融合蛋白質はヨード造影剤腎症の発症を予防する (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志
  • 学会等名: 第56回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
• [学会発表] 高分子抗癌剤の腫瘍集積性を高めるS-ニトロソ化アルブミンダイマーのEPR効果増強作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市中村区）
• [学会発表] S-ニトロソ化により獲得するα1-酸性糖タンパク質（AGP）の抗菌活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 第24回日本生体防御学会学術集会
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ（熊本県熊本市）
• [学会発表] S-NITROSATED α-1-ACID GLYCOPROTEIN KILLS DRUG-RESISTANT BACTERIA AND AIDS SURVIVAL IN SEPSIS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaori Watanabe
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第28回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
• [学会発表] S-ニトロソ化に伴うα1-酸性糖タンパク質の抗菌機能獲得と感染症治療への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡辺佳織、異島優、黒田照夫、小川和加野、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本動物実験代替法学会第25回
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部芝共立キャンパス
• [学会発表] S-ニトロソ化に伴うα1-酸性糖タンパク質(AGP)の抗菌機能獲得と感染症治療への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡辺佳織、異島優、赤池孝章、澤智裕、黒田照夫、小川和加野、渡邊博志、甲斐俊哉、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学薬学部
• [学会発表] S-ニトロソ化に伴うα1-酸性糖タンパク質(AGP)の抗菌機能獲得と感染症治療への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡辺佳織、異島優、赤池孝章、澤智裕、黒田照夫、小川和加野、渡邊博志、甲斐俊哉、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第12回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] S-ニトロソ化アルブミンにより抗アポトーシス効果を付与した改良型臓器保存液の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 異島優、品川拓也、米重梓二、甲斐俊哉、赤池孝章、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第12回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] S-ニトロソ化アルブミンダイマーはEPR効果を増強する (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上亜希、異島優、方軍、前田浩、小田切優樹、渡邊博志、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] S -ニトロソ化アルブミンダイマーはEPR効果を増強する (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上 亜希
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] ブレオマイシン誘発肺線維症に対するアルブミン-チオレドキシン融合体の有用性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中 遼大
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] 新規翻訳後修飾体であるS -グアニル化アルブミンは抗菌効果を発揮する (2012)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] 骨髄指向性を有する新規エリスロポエチン製剤の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 裕理
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] アルギニンペプチドを利用した細胞膜透過型アルブミンの設計と評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 慶輔
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] ファージディスプレイ法を用いた尿毒症物質3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furan（CMPF）高親和性アルブミン変異体の設計 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西村 知晃
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] In vivoファージディスプレイ法を用いた新規腎送達ペプチドの探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 弥永 直樹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress through the activation of NADPH oxidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress
  • 発表場所: Paris, France
• [学会発表] A uremic toxin, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate accumulates in proximal tubular cells and induces cell damage through increasing oxidative stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress
  • 発表場所: Paris, France
• [学会発表] S-ニトロソ化に伴うα1-酸性糖タンパク質（AGP）の抗菌機能獲得と感染症治療への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡辺佳織
  • 学会等名: 第12回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] ヒト血清アルブミンドメインIIによるビリルビン尿中排泄促進作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小田切 優樹
  • 学会等名: 第28回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
• [学会発表] 高分子抗癌剤の腫瘍集積性を高めるS - ニトロソ化アルブミンダイマーのEPR 効果増強作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 第28回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [備考] 熊本大学薬学部薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [産業財産権] 腎臓集積性を示すペプチド、薬物担体、製剤、医 薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 渡邊博志
  • 権利者名: ニプロ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-097763
  • 出願年月日: 2012-04-23
• [産業財産権] 細胞膜透過性を有する製剤、細胞膜透過性組成 物及び薬物輸送方法 (2012)
  • 発明者名: 渡邊博志
  • 権利者名: ニプロ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-097762
  • 出願年月日: 2012-04-23