三次元多層細胞構築による動脈硬化における炎症の慢性化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24659100
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 横山 詩子 横浜市立大学, 医学部, 講師 (70404994)
• 連携研究者: 石川 義弘 横山市立大学, 医学研究科, 教授 (40305470) ; 市川 泰広 横山市立大学, 医学部, 助教 (10555121)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 循環器・高血圧 / 生理学 / ナノバイオ / 細胞・組織 / 三次元培養 / 弾性線維 / 動脈硬化

研究概要

本研究は、新規実験系「三次元多層細胞」を構築して動脈硬化の病態を解明し、効果的な治療の基礎を確立することを目的とした。ラットの新生仔の大動脈から単離した血管平滑筋細胞を用い、フィブロネクチンとゼラチンの細胞表面の薄膜形成により７層の三次元血管モデルを構築した。７層の積層構造と弾性線維の形成が確認され平滑筋の分化度が高いことが明らかになった。さらに、三次元平滑筋細胞積層体にマクロファージが浸潤し弾性線維を分解している様子をとらえることができた。本研究による三次元血管モデルは血管疾患解明の新たなツールとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Three-Dimensional Multilayers of Smooth Muscle Cells as a New Experimental Model for Vascular Elastic Fiber Formation Studies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Matsusaki M, Yoshiya A, Kadowaki K, Ichikaww Y, Umemura M, Fujita T, Minamisawa S, Shimoda H, Mitsuru Akashi M, and Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 233 号: 2 ページ: 590-600
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.01.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 Inhibits Elastogenesis in the Ductus Arteriosus via EP4 Signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Minamisawa S, Sh ioda A, Ishiwata R, Jin MH, Masuda M, Asou T, Sugimoto Y, Aoki II, Nakamura T, and Ishikawa Y
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 129 号: 4 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1161/circulationaha.113.004726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The prostanoid EP4 receptor and its signaling pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Iwatsubo K, Umemura M, Fujita T, and Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Pharmacol Rev. 巻: 65 号: 3 ページ: 1010-1052
  • DOI: 10.1124/pr.112.007195
  • 査読あり
• [雑誌論文] 動脈瘤とPGE_2 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子,金美花,石川義弘
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK 巻: 24 ページ: 296-300
  • URL: http://www.medicaldo.co.p/gene/mook.no24.html
• [雑誌論文] The prostanoid EP4 receptor and its signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Utako Yokoyama
  • 雑誌名: Pharmacological Reviews 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 動脈瘤とPGE2 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK 巻: 24
• [雑誌論文] Inhibition of EP4 signaling attelluates aortic aneurysm formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 5 ページ: e36724-e36724
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0036724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological Stimulation of Type 5 Adenylyl Cyclase Stabilizes Heart Rate under both Microgravity and Hypergravity induced by Parabolic Flight (2012)
  • 著者名/発表者名: Bai Y, Tsunematsu T, Jiao Q, Ohnuki Y, Mototani Y, Shiozawa K, Jin MH, Cai W, Jin HL, Fujita T, Ichikawa Y, Suita K, Kurotani R, Yokoyama U, Sato M, Iwatsubo K, Ishikawa Y, Okumura S
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 119 ページ: 381-9
  • NAID: 10031071685
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22850613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening (2012)
  • 著者名/発表者名: I chikawa Y, Yokoyama U, Iwamoto M, Oshikawa J, Okumura S, Sato M, Yokota S, Masuda M, Asou T, Isikawa Y
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 2456-64
  • NAID: 10030875150
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22785618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose Thromboxane A2 Receptor Stimulation Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus with Minimal Adverse Effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Aida T, Ichikawa Y, Fujita T, Yokoyama U, Minamisawa S
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: 72 号: 4 ページ: 129-36
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukumura H, et al.
  • 雑誌名: J. Physiol. Sci. 巻: 62 号: 3 ページ: 251-257
  • DOI: 10.1007/s12576-012-0204-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic AMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Insel PA, Murray F, Yokoyama U, Romano S, Yun H, Brown L, Snead A, Lu D, Aroonsakool N
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol 巻: 166(2) 号: 2 ページ: 447-456
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.01847.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological and Histological Evaluations of 3D-Layered Blood Vessel Constructs Prepared by Hierarchical Cell Manipulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsusaki M, et al.
  • 雑誌名: J Biomater Sci Polym Ed. 巻: 23 号: 1-4 ページ: 63-79
  • DOI: 10.1163/092050610x541953
  • 査読あり
• [雑誌論文] 三次元血管モデルを用いた動脈硬化性疾患の機序解明Elucidation of Molecular Mechanisms of Atherosclerosis by Three-Dimensional (3D)-Layered Blood Vessel Constructs (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子、石渡遼、大島登志男、南沢享、石川義弘
  • 雑誌名: 科学と工業 巻: 86 ページ: 329-35
  • URL: http://www.osakaira.com/kagaku_86.html
• [雑誌論文] Pharmacological Stimulation of Type 5 Adenylyl Cyclase Stabilizes Heart Rate under both Microgravity and Hypergravity induced by Parabolic Flight. (2012)
  • 著者名/発表者名: Bai Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 119 ページ: 381-389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Phosphodiesterase Type 3 Dilates the Rat Ductus Arteriosus without Inducing Intimal Thickening (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Y
  • 雑誌名: Circ J 巻: 76 ページ: 2456-2464
  • NAID: 10030875150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low-dose Thromboxane A2 Receptor Stimulation Promotes Closure of the Rat Ductus Arteriosus with Minimal Adverse Effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokota T
  • 雑誌名: Pediatr Res 巻: 72 ページ: 129-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] 三次元血管モデルを用いた動脈硬化性疾患の機序解明 Elucidation of Molecular Mechanisms of Atherosclerosis by Three-Dimensional (3D)-Layered Blood Vessel Constructs (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 雑誌名: 科学と工業 巻: 86 ページ: 21-27
• [学会発表] 血管弾性線維形成の機序解明に向けた三次元血管壁組織の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第2回三次元生体組織構築公開シンポジウム-世界基準へのチャレンジ-
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] プロスタグランディンEによる血管弾性線維の制御メカニズムと新たな三次元血管モデルの可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第18回NCVC研究者交流会
  • 発表場所: 大阪(国立循環器病研究所セミナー)
  • 年月日: 2013-09-27
• [学会発表] Molecular mechanisms of the regulation of vascular elastic fiber formation and development of a new 3D vascular model (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 学会等名: The 36^<th> Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Kobe
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Dynamic Cardiovascular Adaptation from Fetal to Neonatal Life (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 学会等名: The 90^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Proteomic analysis identified prostaglandin E2-induced proteins in tissues from patients with aortic aneurysm (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Arakawa N, Nomura A, Oshima T, Minamisawa S, Ishikawa Y
  • 学会等名: The 90^<th> Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Molecular mechanisms of the regulation of vascular elastic fiber formation and development of a new 3D vascular model (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 招待講演
• [学会発表] 血管弾性線維形成の機序解明に向けた三次元血管壁組織の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 第２回三次元生体組織構築公開シンポジウム
  • 発表場所: 化学会館ホール（東京都千代田区）
  • 招待講演
• [学会発表] プロスタグランディンＥによる血管弾性線維の制御メカニズムと新たな三次元血管モデルの可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 国立循環器病研究所セミナー、第18 回NCVC 研究者交流会
  • 発表場所: 国立循環器病研究所（大阪府吹田市）
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Dynamic Cardiovascular Adaptation from Fetal to Neonatal Life (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U
  • 学会等名: The 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Proteomic analysis of aortic aneurysm (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R
  • 学会等名: The 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [学会発表] 動脈硬化性疾患の機序解明にむけた三次元血管モデルの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 三次元生体組織構築公開シンポジウム-世界基準へのチャレンジ-
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] プロスタグランジンEシグナルと弾性線維形成―動脈管閉鎖や大動脈瘤形成への関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横山詩子
  • 学会等名: 医学研究の基礎を語り合う集いTokyo Heart Development Club
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] Rat Smooth Muscle Cells within Three Dimensional Cellular Multilayers Exhibit Contractile Phenotypes and Layered Elastic Fiber (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R, Yokoyama U, Kadowaki K, Matsusaki M, Akashi M, Ishikawa Y, Minamisawa S
  • 学会等名: The 8^<th> Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] Rat Smooth Muscle Cells within Three Dimensional Cellular Multilayers Exhibit Contractile Phenotypes and Layered Elastic Fiber (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata R
  • 学会等名: The 8th Congress of Asian Society for Pediatric Research
  • 発表場所: Seoul(Korea)
• [学会発表] 動脈硬化性疾患の機序解明にむけた三次元血管モデルの開発
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 学会等名: 三次元生体組織構築公開シンポジウムー世界基準へのチャレンジー
  • 発表場所: 化学会館（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] プロスタグランジンE シグナルと弾性線維形成―動脈管閉鎖や大動脈瘤形成への関与
  • 著者名/発表者名: 横山 詩子
  • 学会等名: 医学研究の基礎を語り合う集いTokyo Heart Development Club
  • 発表場所: 東京慈恵医科大学（東京都）
  • 招待講演
• [図書] Nanomedicine and Nanotoxicology (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama U, Ishikawa Y
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Springer
• [図書] Congenital Heart Disease - Selected Aspects (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamisawa S, Yokoyama U
  • 総ページ数: 348
  • 出版者: InTech
• [図書] InTech (2012)
  • 著者名/発表者名: Minamisawa S
  • 総ページ数: 348
  • 出版者: Congenital Heart Disease - Selected Aspects
• [備考] ホームページ:横浜市立大学医学部循環制御医学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1
• [備考] 横浜市立大学医学部循環制御医学
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [備考] 横浜市立大学医学部循環制御医学ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seiri1/
• [産業財産権] 三次元組織体及びその製造方法 (2013)
  • 発明者名: 明石満、松崎典弥、石川義弘、横山詩子
  • 権利者名: 明石満、松崎典弥、石川義弘、横山詩子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-10
• [産業財産権] 三次元組織体及びその製造方法 (2013)
  • 発明者名: 明石満、松崎典弥、石川義弘、横山詩子
  • 権利者名: 明石満、松崎典弥、石川義弘、横山詩子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-10