ＮＦ－κＢ活性化を制御するユビキチンリガーゼ活性調節薬の開発

• 研究課題/領域番号: 24659136
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252459)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 細胞内シグナル伝達 / シグナル伝達 / 直鎖状ポリユビキチン鎖 / 慢性皮膚炎 / NF-kappaB / 直鎖状ポリユビキチン鎖生成阻害剤

研究概要

炎症、免疫応答、細胞の生存・増殖などに関与する転写因子であるNF-κBは種々の疾患で活性化異常が見出されており、その活性調節薬はそれら疾患の優れたターゲットである。申請者が見出したLUBACによる直鎖状ポリユビキチン鎖はNF-κBに選択性の高い新規の情報伝達系であるので、その活性調節法の開発を目指した。LUBAC活性を抑制する低分子化合物を見出し、同化合物が細胞内で直鎖状ポリユビキチン鎖形成、NF-κB活性化を阻害することを見出した。またインターフェロン-gammaがLUBACの発現を増加させ、NF-κB活性化を亢進させることも発見した。

研究成果

• [雑誌論文] IFN-γor IFN-αameliorates chronic proliferative dermatitis by inducing expression of linear ubiquitin chain assembly complex (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamiya H, Terao M, Takiuchi T, Nakahara M, Sasaki Y, Katayama I, Yoshikawa H, and Iwai K
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 192 ページ: 3793-3804
• [雑誌論文] Suppression of LUBAC-mediated linear ubiquitination by a specific interaction between LUBAC and the deubiquitinases CYLD and OTULIN. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takiuchi, T., Nakagawa, T., Tamiya, H., Fujita, H., Sasaki, Y., Saeki, Y., Takeda, H., Sawasaki, T., Buchberger, A., Kimura, T., and Iwai. K.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 19 号: 3 ページ: 254-272
  • DOI: 10.1111/gtc.12128
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mechanism underlying IKK activation mediated by the linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H., Rahighi, S., Akita, M., Kato, R., Sasaki, Y., Wakatsuki, S., and Iwai, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 7 ページ: 1322-1335
  • DOI: 10.1128/mcb.01538-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential role of the linear ubiquitin chain assembly complex in lymphoma revealed by rare germline polymorphisms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang, Y., Schmitz, R., et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 4 号: 4 ページ: 480-493
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-13-0915
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective immune responses in mice lacking LUBAC-mediated linear ubiquitination in B cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Sano, S., Nakahara, M., Murata, S., Kometani, K., Aiba, Y., Sakamoto, S., Watanabe, Y., Tanaka, K., Kurosaki, T., and lwai, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 32 号: 18 ページ: 2463-2476
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin (2013)
  • 著者名/発表者名: Naonobu Fujita et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 203 号: 1 ページ: 115-128
  • DOI: 10.1083/jcb.201304188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diverse ubiquitin signaling in NF-κB activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 雑誌名: Trends Cell Biol. 巻: 22 号: 7 ページ: 355-364
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2012.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitination: a novel NF-κB regulatory mechanism for inflammatory and immune responses by the LUBAC ubiquitin ligase complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F,
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 59 ページ: 641-652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Nishimasu H, Ishitani R, Goto E, Noguchi T, Mio K, Kamei K, Ma A, Iwai K, Nureki O
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 19 ページ: 3856-3870
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.241
  • 査読あり
• [学会発表] Increased redox-active iron induces mitochondrial damage that recruits Parkin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: The 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International. Symposium “Redox-Active Iron in Disease Pathology and Treatment”
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination : a new regulator of NF-B activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: The 38^<th> FEBS congress symposium"Regulation of biological processes by ubiquitin and ubiquitin-like proteins in health and disease : proteolysis, autophagy and apoptosis"
  • 発表場所: St. Petersburg, Russia (Invited)
  • 年月日: 2013-07-07
• [学会発表] Linear polyubiquitination : a new regulator of NF-κB activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: The 35^<th> Naito Conference"The Ubiquitin-Proteasome System : From Basic Mechanisms to Pathophysiological Roles"
  • 発表場所: Sapporo, Japan (Invited)
• [学会発表] Linear polyubiquitination: a new regulator of NF-κB activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: he 38th FEBS congress
  • 発表場所: St. Petersburg, Russia
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination: a new regulator of NF-κB activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: The 35th Naito Conference “The Ubiquitin-Proteasome System: From Basic Mechanisms to Pathophysiological Roles”
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Differential requirement of LUBAC-mediated linear polyubiquitination in CD40- or BCR-mediated canonical NF-κB activation in B cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Fujita, H., and Iwai, K.
  • 学会等名: The EMBO Conference “Ubiquitin and Ubiquitin-like Proteins: From structure to function”
  • 発表場所: Riva del Garda, Italy.
• [学会発表] Linear polyubiquitination: a regulator of NF-κB activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 2012 FASEB Summer Research Conferences “Ubiquitin & Cellular Regulation”
  • 発表場所: Vermont, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Linear polyubiquitination: A crucial regulator of NF-κB signalling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita, H.
  • 学会等名: ZOMESVII conference
  • 発表場所: Munich Germany
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://www.mcp.med.kyoto-u.ac.jp/