定量的ＤＮＡ損傷による細胞老化誘導系の確立と加齢病態解明への応用

• 研究課題/領域番号: 24659137
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 中西 真 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40217774)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 老化 / シグナル伝達 / 発現抑制

研究概要

DNA二重鎖切断の数が細胞老化誘導を決定していると予想し、細胞内にゲノムDNA上に存在しない制限酵素部位I-SceIサイトを複数箇所導入して細胞運命を解析した。しかしながら、一カ所のDNA二重鎖切断であっても細胞周期のG2期におこった場合、p53依存的な細胞分裂期回避がおこり、４倍体G1期細胞が生じて細胞老化が誘導される事が分かった。この細胞分裂期回避の分子機構として、p53-p21の発現誘導による早期APC-C/Cdh1の活性化と、p53-pRb経路による転写抑制による細胞分裂期タンパク質の著減が重要な役割を果たしている事が分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction (2014)
  • 著者名/発表者名: Johumra Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian-specific H2A variant, H2ABbd, is Involved in Apoptotic Induction via Activation of NF-κB Signaling Pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goshima T, Shimada M, Sharif J, Matsuo H, Misaki T, Johmura Y, Murata K, Koseki H, Nakanishi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 未定 号: 17 ページ: 11656-66
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.541664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction (2014)
  • 著者名/発表者名: Johumra Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M,
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uhrf1-dependent H3K23 ubiquitylation couples maintenance DNA methylation and replication (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, A
  • 雑誌名: Nature 巻: 502 号: 7470 ページ: 249-253
  • DOI: 10.1038/nature12488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased protein stability of CDKN1C causes a gain-of-function phenotype in patients with IMAGe syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamajima N, Johmura Y, Suzuki S, Nakanishi M, Saitoh S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(9) 号: 9 ページ: e75137-e75137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of ribonucleotide reductase-M1 in 5-fluorouracil induced DNA damage in esophageal cancer cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Sakogawa K, Hihara J, Emi M, Hamai Y, Kono K, Shi L, Sun J, Kitao H, Ikura T, Niida H, Nakanishi M, Okada M, Tashiro S.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 42(6) 号: 6 ページ: 1951-60
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitotic phosphorylation of MPP8 by cyclin-dependent kinases regulates chromatin dissociation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishigaki M, Kawada Y, Misaki T, Murata K, Goshima T, Hirokawa T, Yamada C, Shimada M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 432(4) 号: 4 ページ: 654-9
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response to DNA damage : why do we need to focus on protein phosphatases? (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Front Oncol 巻: 3 ページ: 8-8
  • DOI: 10.3389/fonc.2013.00008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chkl phosphorylates the tumor suppressor Mig-6, regulating the activation of EGF signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu, N., et al.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 10 ページ: 2365-2377
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H1 expression in human prostate cancer tissues and cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Takahashi S, Asamoto M, Nakanishi M, Wakita T, Ogura Y, Yatabe Y, Shirai T
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62(2) 号: 2 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2011.02755.x
  • NAID: 10031185172
  • 査読あり
• [雑誌論文] TANK-binding kinase 1 (TBK1) controls cell survival through PAI-2/serpinB2 and transglutaminase 2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Delhase M, Kim SY, Lee H, Naiki-Ito A, Chen Y, Ahn ER, Murata K, Kim SJ, Lautsch N, Kobayashi KS, Shirai T, Karin M, Nakanishi M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci 巻: 109(4) 号: 4 ページ: 177-86
  • DOI: 10.1073/pnas.1119296109
  • 査読あり
• [学会発表] Translational Epigenomics (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: The 10th Nikko International Symposium 2013
  • 発表場所: 栃木県自治医科大学
  • 年月日: 2013-10-17
• [学会発表] Ubiquitylation/deubiquitylation circuit of histone H3 at K23 couples maintenance DNA methylation with DNA (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: 第3回日仏がんワークショップ
  • 発表場所: フランストゥールーズ
• [学会発表] Uhrf1-dependent ubiquitination of histone H3 at lysine 23 couples maintenance DNA methylation and DNA replication (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: The 10th Nikko International Symposium 2013 Translational Epigenomics
  • 発表場所: 自治医科大学 栃木県
  • 招待講演
• [学会発表] Ubiquitylation/deubiquitylation circuit of histone H3 at K23 couples maintenance DNA methylation with DNA (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第3回日仏がんワークショップ
  • 発表場所: トゥールーズ フランス
  • 招待講演
• [学会発表] Role of DNA damage responses in induction of premature senescence (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: Hallym-NCGG-ExtendedSymposium
  • 発表場所: Anyang市(韓国)
• [学会発表] Maintaining the integrity of genomic information by cell cycle checkpoints (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Role of DNA damage responses in induction of premature senescence (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: 3Rシンポジウム
  • 発表場所: 鳴門市淡路島
• [学会発表] Novel histone modifications couple maintenance DNA methylation with DNA replication (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西真
  • 学会等名: 日仏がん学会
  • 発表場所: 鳴門市淡路島
• [学会発表] Role of DNA damage responses in induction of premature senescence. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: Hallym-NCGG-Extended Symposium
  • 発表場所: Hallym University(韓国Anyang市)
  • 招待講演
• [学会発表] Maintaining the integrity of genomic information by cell cycle checkpoints. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] Role of DNA damage responses in induction of premature senescence. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 3Rシンポジウム
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（淡路市）
  • 招待講演
• [学会発表] Novel histone modifications couple maintenance DNA methylation with DNA replication. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 日仏がん学会
  • 発表場所: グランドエクシブ鳴門（鳴門市）
  • 招待講演