複数の転写活性化領域による選択的遺伝子制御とその破綻による白血病発症機構の解析

• 研究課題/領域番号: 24659142
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山本 雅之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50166823)
• 研究分担者: 清水 律子 東北大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40226262)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 分子腫瘍学 / GATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / 白血病 / 転写制御

研究概要

GATA1は赤血球・巨核球分化に重要な転写因子であり、アミノ末端とカルボキシル末端に二つの転写活性化領域（N-TAD、C-TAD）をもつ。N-TADの欠失が、ダウン症患児における急性巨核芽球性白血病にかかわっていることがわかっている。N-TADとC-TADをそれぞれ欠失したトランスジェニックマウス系統の解析から、N-TADおよびC-TADの両方が胎児肝造血に重要であるが、一方の転写活性化領域の機能欠失が他方の転写活性化領域の機能増強により代償できること、この代償機構は赤血球系と巨核球系で異なっており、TMDの発症には転写活性化領域欠失による転写不均衡が一因となっている可能性を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] A regulatory network governing Gata1 and Gata2 gene transcription orchestrates erythroid lineage differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi T, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 100 号: 5 ページ: 417-424
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1568-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PGC-1 Coactivator Activity is Required for Murine Erythropoiesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Cui S, Tanabe O, Lim K-C, Xu HE, Zhou XE, Lin JD, Shi L, Shimizu R, Schmidt L, Campbell A, Yamamoto M, and Engel JD,
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 号: 11 ページ: 1956-1965
  • DOI: 10.1128/mcb.00247-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate down-regulates SLCO4C1 transporter through up-regulation of GATA3 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Moriguchi T, Souma T, Takai J, Satoh H, Morito N, Engel JD, Yamamoto M
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 8 号: 11 ページ: 1929-1941
  • DOI: 10.1128/mcb.01659-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription factor GATA1 is dispensable for mast cell differentiation in adult mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohneda K, Moriguchi T, Ohmori S, Ishijima Y, Satoh H, Philipsen S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 34 号: 10 ページ: 1812-1826
  • DOI: 10.1128/mcb.01524-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Remote GATA2 Hematopoietic Enhancer Drives Leukemogenesis in inv(3)(q21 ; q26) by Activating EVI1 Expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Suzuki M, Otsuki A, Shimizu R, Bresnick EH, Engel JD, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 25 号: 4 ページ: 415-427
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2014.02.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap 1-Nrf2 system regulates cell fate determination of hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami S., Shimizu R., Romeo P. H., Yamamoto M. Motohashi H.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 19 号: 3 ページ: 239-253
  • DOI: 10.1111/gtc.12126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1-Nrf2 system regulates cell fate determination of hematopoietic stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami S, Shimizu R, Romeo PH, Yamamoto M, Motohashi H.
  • 雑誌名: Gene Cells 巻: 19 ページ: 239-253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of a Rho-regulated actin nucleator, mDia2, impairs cytokinesis during mouse fetal erythropoiesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, De Zan T, Ishizalki T, Yasuda S, Kamijo H, Yamada D, Aoki T, Kiyonari H, Kaneko H, Shimizu R, Yamamoto M, Goshima G, and, Narummiya S
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 5(4) 号: 4 ページ: 926-932
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.10.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Verification of the in vivo activity of three distinct cis-acting elements within the Gatal gene promoter-proximal enhancer in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Hasegawa A, Ottolenghi S, Ronchi A, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 18(11) 号: 11 ページ: 1032-1041
  • DOI: 10.1111/gtc.12096
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gatal 5' region harbors distinct cis-regulatory modules that direct gene activation in erythroid cells and gene inactivation in HSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai J, Moriguchi T, Suzuki M, Yu L, Ohneda K, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 122 号: 20 ページ: 3450-3460
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476911
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA factor switching from GATA2 to GATA1 contributes to erythroid differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Kobayashi-Osaki M, Tsutsumi S, Pan X, Ohmori S, Takai J, Moriguchi T, Ohneda O, Ohneda K, Shimizu R, Kanki Y, Kodama T, Aburatani H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 11 ページ: 921-933
  • DOI: 10.1111/gtc.12086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of erythroleukemic GAK14 cells and characterization of GATA1 N-terminal domain (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai HY, Suzuki M, Nagano M, Ohmori S, Otsuki A, Tsuchida K, Moriguchi T, Ohneda K, Shimizu R, Ohneda O, Yamamoto M,
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 10 ページ: 886-898
  • DOI: 10.1111/gtc.12084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(16) 号: 16 ページ: 3181-3184
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-405746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes repressors are essential regulators of hematopoietic stem cell development downstream of Notch signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Guiu J, Shimizu R. D'Altri T,Fraser ST, Hatakeyama J, Bresnick EH, Kageyama R, Dzierzak E, Yamamoto M, Espinosa L, Bigas A.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 210(1) 号: 1 ページ: 71-84
  • DOI: 10.1084/jem.20120993
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-E2 p45 is important for establishing normal function of platelets. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita R, Takayama-Tsujimoto M, Satoh H, Gutiérrez L, Aburatani H, Fujii S, Sarai A, Bresnick EH, Yamamoto M*, and Motohashi H* (* corresponding authors)
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 33 号: 14 ページ: 2659-2670
  • DOI: 10.1128/mcb.01274-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] The contribution of GATA1 dysfunction to multi-step leukemogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu R, Yamamoto M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(12) 号: 12 ページ: 2039-2044
  • DOI: 10.1111/cas.12007
  • 査読あり
• [雑誌論文] N- and C-terminal transactivation domains of GATA1 protein coordinate hematopoietic program (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kobayashi E, Yamamoto M, Shimizu R
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(25) 号: 25 ページ: 21439-21449
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.370437
  • 査読あり
• [雑誌論文] The regulation of GATA factor expression is distinct between erythroid and mast cell lineages (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohmori S, Takai J, Ishijima Y, Suzuki M, Moriguchi T, Philipsen S, Yamamoto M, and Ohneda K
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 32(23) ページ: 4742-4755
  • 査読あり
• [雑誌論文] UG4 enhancer-driven GATA-2 and bone morphogenetic protein 4 complementation remedies the CAKUT phenotype in Gata2 hypomorphic mutant mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Ainoya K, Moriguchi T, Ohmori S, Souma T, Takai J, Morita M, Chandler KJ, Mortlock DP, Shimizu R, Engel JD, Lim KC, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 32 号: 12 ページ: 2312-2322
  • DOI: 10.1128/mcb.06699-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mature erythrocyte membrane homeostasis is compromised by loss of the GATA1-FOG1 interaction (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Shimizu R, Mohandas N, Yamamoto M
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(11) 号: 11 ページ: 2615-2623
  • DOI: 10.1182/blood-2011-09-382473
  • 査読あり
• [学会発表] Epo遺伝子転写調節領域の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平野育生,鈴木教郎,峯岸直子,山本雅之,清水律子
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール,仙台)(口演・ポスター)
  • 年月日: 2013-12-13
• [学会発表] GATA2発現低下による単球性白血病の発症メカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田伸彦、村田典子、清水律子
  • 学会等名: 第24回東北動物実験研究会
  • 発表場所: 弘前文化センター弘前2(口頭発表、要旨集P8)
  • 年月日: 2013-12-06
• [学会発表] Erythroid commitment of hematopoietic stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M
  • 学会等名: The 75^<th> Annual Meeting, Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: さっぽろ芸文館
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] 転写因子による血小板の分化と機能発現の制御メカニズム血小板 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 巨核球学術講演会
  • 発表場所: 盛岡グランドホテル
  • 年月日: 2013-09-28
• [学会発表] 赤血球系転写因子の発現制御とエピジェネティクス機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: 第7回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] GATA1アミノ末端側亜鉛フィンガーによるDNA結合親和性調節機構が赤血球分化に果たす役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史,金子寛,山本雅之,清水律子
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第79回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学さくらホール,仙台(口頭発表,要旨集p26, No. C-1)
  • 年月日: 2013-05-11
• [学会発表] 3q21q26症候群におけるEVI1転写活性化と白血病発症の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山㟢博未,鈴木未来子,加藤幸一郎,清水律子, James Douglas Engel,山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第79回例会
  • 発表場所: 東北大学さくらホール仙台(ポスター発表,要旨集; p45)
  • 年月日: 2013-05-11
• [学会発表] GATA転写因子群の機能異常と白血病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本雅之
  • 学会等名: Tsukuba Hematologic Disease Seminar
  • 発表場所: 筑波大学
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] 転写因子GATA1の機能異常と多段階白血病発症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 学会等名: 鳥取大学染色体工学研究センターセミナー
  • 発表場所: 鳥取大学
  • 年月日: 2013-02-22
• [学会発表] 赤血球分化に関わる転写因子GATA1によるROS制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大槻晃史,金子寛,清水律子,山本雅之
  • 学会等名: 東北大学大学院医学系研究科第6回リトリート大学院生研究発表会
  • 発表場所: 東北大学さくらホール仙台(ポスター発表,要旨集p 73)
  • 年月日: 2013-01-19
• [学会発表] 転写因子GATA1による胎児型グロビン遺伝子発現制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 濱中悠賀,鈴木未来子,山㟢博未,清水律子,山本雅之
  • 学会等名: 東北大学大学院医学系研究科第6回リトリート大学院生研究発表会
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール,仙台(ポスター発表,要旨集p 58)
  • 年月日: 2013-01-19
• [学会発表] 大槻シス配列に依存したGATA1-DNA結合親和性修飾機構の生理機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史,清水律子,金子寛,山本雅之
  • 学会等名: 東北大学大学院医学系研究科第6回リトリート大学院生研究発表会
  • 発表場所: 東北大学さくらホール仙台(ポスター発表,要旨集p70, No. P-5-E)
  • 年月日: 2013-01-19
• [学会発表] A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression (2013)
  • 著者名/発表者名: 山㟢博未,鈴木未来子,加藤幸一郎,大槻晃史,清水律子, James Douglas Engel,山本雅之
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場神戸(ポスター発表,ポスター番号; 3P0852)
• [学会発表] トランスジェニックマウスを利用したエリスロポエチン遺伝子エンハンサーの探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平野育生、鈴木教郎、山㟢瞬、峯岸直子、山本雅之、清水律子
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場神戸(ポスター発表, 1P-0195)
• [学会発表] 染色体逆位モデルマウスを用いたEVI1高発現白血病発症機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子,山㟢博未,加藤幸一郎,清水律子, James Douglas Engel,山本雅之
  • 学会等名: 第17回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: シーガイア・コンベンションセンター宮崎(口頭発表)
• [学会発表] 転写因子GATA1による胎児型グロビン遺伝子発現制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 濱中悠賀,鈴木未来子,山㟢博未,清水律子,山本雅之
  • 学会等名: 転写研究会&転写サイクル&転写代謝システム若手ワークショップ@鬼怒川
  • 発表場所: ホテル鬼怒川御苑鬼怒川(ポスター発表,要旨集; p53)
• [学会発表] 3q21q26白血病染色体転座・逆位モデルマウスを用いたEVI1遺伝子転写活性化機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子,山㟢博未,加藤幸一郎,清水律子, James Douglas Engel,山本雅之
  • 学会等名: 転写研究会&転写サイクル&転写代謝システム若手ワークショップ@鬼怒川
  • 発表場所: ホテル鬼怒川御苑鬼怒川(口頭/ポスター発表,要旨集; p22)
• [学会発表] A remote GATA2 hematopoietic enhancer drives leukemogenesis in inv(3)(q21;q26) by activating EVI1 expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山崎博未, 鈴木未来子, 加藤幸一郎, 大槻晃史, 清水律子, James Douglas Engel, 山本雅之
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] トランスジェニックマウスを利用したエリスロポエチン遺伝子エンハンサーの探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 山崎瞬, 峯岸直子, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] シス配列多様性に依存したGATA1-DNA結合親和性修飾機構の生理機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史,清水律子,金子寛,黒河博文,山本雅之
  • 学会等名: BIA Symposium 2012 (GE Healthcare)
  • 発表場所: 明治記念館,東京(ポスター発表, A-3)
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] 多段階白血病発症に関与する転写因子GATA1の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 学会等名: 第4回お茶の水セミナー
  • 発表場所: 東京ドームホテル、東京
  • 年月日: 2012-04-18
• [学会発表] DNA binding diversity achieved through the interaction of GATA1 N-finger and GATA motif is important for embryonic erythropoiesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Shimizu R, Kurokawa H, Yamamoto M
  • 学会等名: 54^<th> ASH Annual Meeting and Exposition, Georgia World Congress Center
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
• [学会発表] シス配列多様性に依存したGATA1-DNA結合親和性修飾機構の生理機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史,清水律子,金子寛,黒河博文,山本雅之
  • 学会等名: 平成24年度「転写代謝システム」領域班会議
  • 発表場所: つくばグランドホテル,つくば(ポスター発表, P-18)
• [学会発表] Amino- and Carboxyl-terminal transactivation domains of GATA1 coordinate the hematopoietic program (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Eri Kobayashi, Shimizu R, Yamamoto M
  • 学会等名: The 18th Conference on Hemoglobin Switching, Asiloma Conference Grounds
  • 発表場所: CA, USA
• [学会発表] Amino- and Carboxyl-terminal transactivation domains of GATA1 coordinate the hematopoietic program (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kobayashi E, Shimizu R, Yamamoto M
  • 学会等名: The 18th Conference on Hemoglobin Switching
  • 発表場所: Asiloma, USA
• [学会発表] DNA binding diversity achieved through the interaction of GATA1 N-finger and GATA motif is important for embryonic erythropoiesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Shimizu R, Kurokawa H, Yamamoto M
  • 学会等名: 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Georgia World Congress Center, Atlanta, USA
• [学会発表] シス配列多様性に依存したGATA1-DNA結合親和性修飾機構の生理機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 敦史, 清水 律子, 金子 寛, 黒河 博文, 山本 雅之
  • 学会等名: 平成24年度「転写代謝システム」領域班会議
  • 発表場所: つくばグランドホテル
• [学会発表] GATA1アミノ末端側亜鉛フィンガーによるDNA結合親和性調節機構が赤血球分化に果たす役割
  • 著者名/発表者名: 長谷川敦史, 金子寛, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第79回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学さくらホール
• [学会発表] Epo遺伝子転写調節領域の探索
  • 著者名/発表者名: 平野育生, 鈴木教郎, 峯岸直子, 山本雅之, 清水律子
  • 学会等名: 第11回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 東北大学さくらホール
• [学会発表] 多段階白血病発症に関与する転写因子GATA1の機能解析
  • 著者名/発表者名: 清水律子
  • 学会等名: 第4回お茶の水セミナー
  • 発表場所: 東京ドームホテル
  • 招待講演
• [学会発表] シス配列多様性に依存したGATA1-DNA結合親和性修飾機構の生理機能解析
  • 著者名/発表者名: 長谷川 敦史, 清水 律子, 金子 寛, 黒河 博文, 山本 雅之
  • 学会等名: BIA Symposium 2012
  • 発表場所: 明治記念館
• [図書] がんー疾患モデルの作製と利用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木未来子,山本雅之(分担執筆)