オプトジェネティックスによる新たな疾患モデルの提案

• 研究課題/領域番号: 24659221
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 北海道大学 (2014); 大阪大学 (2012-2013)
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2012年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 神経活性化 / 炎症回路 / 炎症反応 / オプトジェネティクス / 活性化ヘルパーT細胞 / 免疫反応 / オプトジェネッティクス / 神経の活性化 / オプトジェネティックス / 神経刺激 / 血液脳関門 / 炎症アンプ

研究成果の概要

現在までに光感受性イオンチャネルをThy1プロモーターの下流にて発現させたトランスジェニックマウスを用いて、第五腰髄の交感神経節付近に光ファイバーを導入して刺激した。光刺激により第五腰髄背側血管にてケモカインの発現が有為に増強された。さらに光刺激の強度、時間とケモカインの発現強度が相関することが分かった。次に自己抗原（MOG）を認識するヘルバーT細胞を静脈内投与して光刺激を行うと、その刺激依存的に病気が誘導されることが明らかとなった。これは神経活性化により病態が誘導されたことを示しており、今後の病態解析において重要なモデルを提唱することができたと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Temporal expression of growth factors triggered by epiregulin regulates inflammation development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., Kamimura, D., Arima, Y., Kohsaka, H., Nakatsuji, Y., Nishida, M., Atsumi, T., Meng, J., Bando, H., Singh, R., Sabharwal, L., Jiang, J. J., Kumai, N., Miyasaka, N., Sakoda, S., Yamauchi-Takihara, K., Ogura, H., Hirano, T. & Murakami, M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 194 号: 3 ページ: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 120-128
  • DOI: 10.1111/cen3.12198
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., T. Kosugi, W. Sato, H. Kojima, Y. Sato, D. Kamimura, N. Kato, N. Tsuboi, Y. Yuzawa, S. Matsuo, M. Murakami, S. Maruyama, K. Kadomatsu.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 2185-2195
  • DOI: 10.1002/art.39155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, B-H Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 32 ページ: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gateway Reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sabharwal, L., Kamimura, D., Meng, J., Bando, H., Ogura, H., Nakayama, C., Jiang, J. J., Kumai, N., Suzuki, H., Atsumi, T., Arima, Y. & Murakami, M.
  • 雑誌名: Journal of biochemistry 巻: 156 号: 6 ページ: 299-304
  • DOI: 10.1093/jb/mvu057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Early pathological alterations of lower lumber cords detected by ultra-high field MRI in a mouse multiple sclerosis model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori, Y, M. Murakami, Y. Arima, D. Zhu, Y. Terayama, Y. Komai, Y. Nakatsuji, D. Kamimura, and Y. Yoshioka
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 26 ページ: 93-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] The reverse-direction method links mass experimental data to human diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogura, H., T. Atsumi, H. Bando, L. Sabharwal, M. Yamada, J.-J. Jiang, A. Nakamura, Y. Arima, D. Kamimura, and M. Murakami.
  • 雑誌名: Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 巻: 62 ページ: 41-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation amplifier, a new paradigm in cancer biology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsumi, T., R. Singh, L. Sabharwal, H. Bando, J. Meng, Y. Arima, M. Yamada, M. Harada, J-J Jiang, D. Kamimura, H. Ogura, T. Hirano, and M. Murakami.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 ページ: 8-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gate Theory: How Regional Neural Activation Creates a Gateway for Immune Cells via an Inflammation Amplifier. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura H, Y. Arima, D. Kamimura, M Murakami
  • 雑誌名: Biomedical J 巻: 36 号: 6 ページ: 269-273
  • DOI: 10.4103/2319-4170.113187
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of Immune Cell Infiltration into the CNS by Regional Neural Inputs Explained by the Gate Theory. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, D. Kamimura, L. Sabharwal, M. Yamada, H. Bando, H. Ogura, T. Atsumi and M Murakami.
  • 雑誌名: Mediators of Inflammation 巻: 898165 ページ: 8-16
  • DOI: 10.1155/2013/898165
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ecto-Nucleoside Triphosphate Diphosphohydrolase 7 Controls Th17 Cell Responses through Regulation of Luminal ATP in the Small Intestine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kusu T, H Kayama, M Kinoshita, S Gyu-Jeon, Y Ueda, Y Goto, R Okumura, H Saiga, T Kurakawa, K Ikeda, Y Maeda, J Nishimura, Y Arima, K Atarashi, K Honda, M Murakami, J Kunisawa, H Kiyono, M Okumura, M Yamamoto, K Takeda.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 190 ページ: 774-783
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6 amplifier activation in epithelial regions of bronchi after allogeneic lung transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee J, T Nakagiri, D Kamimura, M Harada, T Oto, Y Susaki, Y Shintani, M Inoue, S Miyoshi, E Morii, T Hirano, M Murakami, M Okumura.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 25 ページ: 319-332
• [雑誌論文] Autoimmune disorder phenotype in HVCN1 gene deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, A Tojo, Y Okochi, N Miyawaki, D Kamimura, A Yamaguchi, M Murakami, Y Okamura.
  • 雑誌名: Biochem. J. 巻: 450 ページ: 295-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disease-Association Analysis of an Inflammation-Related Feedback Loop. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, M Harada, D Kamimura, H Ogura, Y Okuyama, N Kumai, A Okuyama, R Singh, J Jiang, T Atsumi, S Shiraya, Y Nakatsuji, M Kinoshita, H Kohsaka, M Nishida, S Sakoda, N Miyasaka, K Yamauchi-Takihara, T Hirano
  • 雑誌名: Cell Reports. 巻: 3 ページ: 946-959
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Gate Theory Explains Regional Neural Regulation of Activated T cells Entering the Central Nervous System. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., M Yamada, L Sabharwal, H Ogura, Y Okuyama, A Nakamura, T Atsumi, Y Arima, M Murakami.
  • 雑誌名: Journal of Clinical & Cellular Immunology 巻: 4 号: 04 ページ: 156-156
  • DOI: 10.4172/2155-9899.1000156
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reverse direction method: A possible tool to link animal models with corresponding human diseases and disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Singh, R., T Atsumi, H Bando, M Harada, A Nakamura, M Yamada, J-J Jiang, H Suzuki, K Katsunuma, T Nodomi, D Kamimura, H Ogura, M Murakami.
  • 雑誌名: Int. J. Genomic Med. 巻: 1 ページ: 106-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] The gateway theory : bridging neural and immune interactions in the CNS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura D, Yamada M, Harada M, et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 7 ページ: 204-204
  • DOI: 10.3389/fnins.2013.00204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disease-Association Analysis of an Inflammation-Related Feedback Loop. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Harada M, Kamimura D
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 3 号: 3 ページ: 946-59
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.01.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6 amplifier activation in epithelial regions of bronchi after allogeneic lung transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee, J.*, T. Nakagiri*, D. Kamimura* (*equal contribution), M. Harada, T. Oto, Y. Susaki, Y. Shintani, M. Inoue, S. Miyoshi, E. Morii, T. Hirano, M. Murakami, and M. Okumura.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6アンプルートと関連分子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小椋英樹、村上正晃
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 59 ページ: 265-273
• [雑誌論文] TOPICS「EAEと血液脳関門」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: in press
• [雑誌論文] IL-6アンプと血液脳関門への病原Th17の侵入口形成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上村大輔、小椋英樹、村上正晃
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 21 ページ: 108-116
• [雑誌論文] 話題「特異的T細胞が関与しない関節炎の発症機序」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥山祐子、村上正晃
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 59 ページ: 232-239
• [雑誌論文] IL-6 ampliferと免疫・神経クロストーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸、村上正晃
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 巻: 49 ページ: 109-116
• [雑誌論文] IL-6 amplifier, NF-κB-triggered positive feedback for IL-6 signaling, in grafts is involved in allogeneic rejection responses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lee J
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 189 号: 4 ページ: 1928-1936
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal CX3C chemokine receptor 1high (CX3CR1high) myeloid cells prevent T-cell-dependent colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kayama, H, et al
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 巻: (In press) 号: 13 ページ: 5010-5015
  • DOI: 10.1073/pnas.1114931109
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Molecular Mechanisms of Chronic Inflammation Development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 3 ページ: 323-323
  • DOI: 10.3389/fimmu.2012.00323
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pathological and physiological roles of IL-6 amplifier activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Int. J. Biol. Sci. 巻: 8 号: 9 ページ: 267-1280
  • DOI: 10.7150/ijbs.4828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local microbleeding and IL-17/IL-6 dependent arthritis MHCクラス2にリンクした炎症性疾患の4ステップモデルとは? (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 巻: 41 ページ: 72-74
• [雑誌論文] 細胞性免疫(T細胞免疫) (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 雑誌名: 免疫学コア講義 巻: 11 ページ: 113-120
• [雑誌論文] IL-6と受容体系経路 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃、有馬康伸、平野俊夫
  • 雑誌名: 日本臨床増刊号 分指標的薬 巻: 11 ページ: 192-206
• [雑誌論文] IL-6アンプの活性化と中枢神経系臓器への免疫細胞の侵入口形成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃、有馬康伸、上村大輔
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 巻: 42 ページ: 210-220
• [雑誌論文] インターロイキン6による神経系と免疫系の融合 (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸，村上正晃
  • 雑誌名: 領域融合レビュー 巻: 1 ページ: e006
  • DOI: 10.7875/leading.author.1.e006
• [学会発表] 炎症回路の神経制御とリンパ球に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第39回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: お茶の水ソラシティーカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路と慢性炎症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Regional neural regulation of inflammation amplifier (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Cytokines Down Under 2014: From Bench to Beyond
  • 発表場所: Melbourne Convention & Exhibition Center (オーストラリア、メルボルン)
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Local neural activation enhances inflammation responses (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 理研IMS-日本免疫学会合同国際シンポジウム2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門に存在する免疫細胞の侵入口の発見とその形成機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテホール（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] IL-6 amplifier activation in donors plays a role in allogenic rejection responses. (2012)
  • 著者名/発表者名: 李 智慧
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Epiregulin is involved in inflammation development via IL-6 amplifier activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田誠也
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Regional neural activation directly influences immune signals in the central nervous system via the IL-6 amplifier activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: 有馬康伸
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Characterization of an ENU-mutant mouse with impaired T-cell homeostasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: 上村大輔
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] IL-6 amplifier, NF-kB-triggered positive-feedback for IL-6 signaling, is a key player in inflammation associated with various human diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: 小椋英樹
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] PTKN is critical for IL-6 amplifier activation via NF-kB activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: 孟 潔
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] SAG1 positively regulates NFkB signaling pathway via enhancing IkBa ubiquitination and promotes inflammatory disease development. (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥山祐子
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Molecular-X, which is a novel MTF-1 target gene regulates the IL-6 amplifier activation via NFκB activation. (2012)
  • 著者名/発表者名: 大坪亮太
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] A protein kinase, PKN is involved in the IL-6 amplifier activation by regulating chromatin activation of NF-κB target genes. (2012)
  • 著者名/発表者名: 諸井亜理紗
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
• [学会発表] Effector T cell functions and neuro-immune interactions. (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症の誘導機構『IL-6アンプ』と関節炎
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第56回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール
  • 招待講演
• [学会発表] 神経刺激による血液脳関門の血管の制御：自己反応性T細胞の侵入口の形成
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第46回北摂循環器研究会
  • 発表場所: 大阪大学銀杏会館
  • 招待講演
• [学会発表] 非免疫細胞に存在する炎症誘導機構、IL-6アンプ
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 北海道大学遺伝子病制御研究所セミナー
  • 発表場所: 北海道大学遺伝子病制御研究所
  • 招待講演
• [学会発表] 神経刺激による血液脳関門への免疫細胞の侵入口の形成
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第22回サイトメトリー学会学術集会-ランチョンセミナー
  • 発表場所: ライフサイエンスセンター(大阪)
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門への免疫細胞の侵入口の形成と自己免疫疾患
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第12回がん・エピゲノム研究会特別講演
  • 発表場所: 東北大学
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢神経系への免疫細胞の侵入メカニズム
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 招待講演
• [学会発表] 局所の神経活性化による病原性T細胞の中枢移行メカニズム
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 厚生労働省科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）神経変性疾患に関する調査研究班平成24年度「病態に根ざしたALSの新規治療法開発」分科班ワークショップ
  • 発表場所: シェーンバッハ・サボー（砂防会館別館、東京）
  • 招待講演
• [学会発表] 局所の神経活性化による自己免疫病の制御
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 名古屋大学グローバルCOEプログラム-系統講義ニューロサイエンスコース 第5回セミナー
  • 発表場所: 名古屋大学医学系研究科
  • 招待講演
• [学会発表] 病原T細胞の中枢神経系への侵入口の形成メカニズム―非免疫細胞の炎症誘導機構“IL-6アンプ”の役割―
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 平成24年度北海道大学獣医学研究科学術交流基金群講演会
  • 発表場所: 北海道大学獣医学研究科
  • 招待講演
• [学会発表] 教育レビュートーク「活性化T細胞と中枢神経系の病気、病態」
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第４１回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
  • 招待講演
• [学会発表] Local neural pathway and a gateway for pathogenic T cells in the CNS」
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第４１回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場他
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門への免疫細胞の侵入口の形成－局所神経刺激と炎症アンプの役割－｣
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第１３回 神経・筋の免疫疾患を考える会、教育セミナー
  • 発表場所: ホテル阪急インターナショナル(大阪)
  • 招待講演
• [図書] Cytokine Frontiers: Regulation of Immune Responses in Health and Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., H. Ogura, Y. Arima, T. Hirano, and M. Murakami.
  • 出版者: IL-6 and inflammatory diseases.
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所分子神経免疫学分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/index.html
• [備考] 村上正晃の研究室
  • URL: http://133.1.138.171/pub/molonc/www/index.html