ＨＢｘ蛋白阻害薬による新規クラスＨＢＶ治療薬の創成

• 研究課題/領域番号: 24659359
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10334418)
• 研究分担者: 中西 満 北海道大学, 医学研究科, 特任助教 (10392250)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ウイルス / 医学 / ウイルス学 / 基礎研究 / B型肝炎

研究概要

申請者らは、HBX蛋白を標的とした特異的阻害薬創薬の技術基盤を構築するため研究を遂行し、以下の知見を得た。(1) HBX蛋白を選択的に欠損する感染プラスミドを構築し、Huh7細胞に遺伝子導入したところ、HBX野生株に比べ増殖能が著明に低下することを確認した。(2 )野生型X蛋白発現プラスミド、および全長にわたりアミノ酸を4個ずつ網羅的にアラニンに置換したX蛋白発現系を構築し、AP1 promoter-luciferaseプラスミドとともに強制発現したところ、HBX蛋白強 制発現によりAP1転写活性化能が優位に上昇すること、X蛋白側の転写活性化 ドメインがC末端よりに存在することを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] The J6JFH1 strain of hepatitis C virus infects human B cells with low replication efficacy (2014)
  • 著者名/発表者名: Masato Nakai, Tsukasa Seya, Misako Matsumoto, Kunitada Shimotohno, Naoya Sakamoto, and Hussein H Aly
  • 雑誌名: Viral Immunology 巻: (in press)
  • NAID: 120005468145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock factor 1 accelerates hepatocellular carcinoma development by activating nuclear factor κB/mitogen-activated protein kinase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chuma M, Sakamoto N, Nakai A, Hige S, Nakanishi M, Natsuizaka M, Suda G, Sho T, Hatakaka K, Matsuno Y, Yokoo H, Kamiyama T, Taketomi A, Fujii G, Tashiro K, Hikiba Y, Fujimoto M, Asaka M, Maeda S
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: Epub ahead of print 号: 2 ページ: 272-281
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Once-daily simeprevir in combination with pegylated-interferon and ribavirin: a new horizon in the era of direct-acting antiviral agent therapy for chronic hepatitis C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Enomoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49(1) 号: 12 ページ: 163-164
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082299
  • 査読あり
• [雑誌論文] The J6JFH1 strain of hepatitis C virus infects human B cells with low replication efficacy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masato Nakai, Tsukasa Seya, Misako Matsumoto, Kunitada Shimotohno, Naoya Sakamoto, and Hussein H Aly
  • 雑誌名: Viral Immunology 巻: in press
  • NAID: 120005468145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible Factors Activate CD133 Promoter through ETS Family Transcription Factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi S, Maehara O, Nakagawa K, Kameya A, Otaki K, Fujita H, Higashi R, Takagi K, Asaka M, Sakamoto N, Kobayashi M, Takeda H
  • 雑誌名: Plos One 巻: 8 号: 6 ページ: e66255-e66255
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066255
  • NAID: 120005326763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a Signaling Mediates Biliary Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kiyohashi K, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, YoshinoK, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and *WatanabeM
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 2502-2513
  • DOI: 10.1002/hep.26293
  • 査読あり
• [雑誌論文] NX-PVKA assay, a conventional but refined prognostic biomarker for Hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterol and Hepatol 巻: 28 号: 5 ページ: 755-756
  • DOI: 10.1111/jgh.12138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus replication is modulated by the interaction of non-structural protein NS5B and fatty acid synthase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Huang JT, Tseng CP, Liao MH, Lu SC, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: (Epub) 号: 9 ページ: 4994-5004
  • DOI: 10.1128/jvi.02526-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multi-center survey of re-treatment with pegylated interferon plus ribavirin combination therapy for patients with chronic Hepatitis C in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Oze T, Hiramatsu N, Mita E, Akuta N, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 号: 1 ページ: 35-43
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01056.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Model incorporating the ITPA genotype identifies patients at high risk of anemia and treatment failure with pegylated-interferon plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Sakamoto N, Asahina Y, Izumi N et al
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 85 号: 3 ページ: 449-458
  • DOI: 10.1002/jmv.23497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Add-on therapy of pitavastatin and eicosapentaenoic acid improves outcome of peginterferon plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohjima M, Enjoji M, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 85 号: 2 ページ: 250-260
  • DOI: 10.1002/jmv.23464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus NS4B protein targets STING and abrogates RIG-I-mediated type-I interferon-dependent innate immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Sakamoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Mishima K, Kusano-kitazume A, Kiyohashi K, Murakawa M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Tasaka-Fujita M, asahina Y, Yoneyama M, Fujita T, Watanabe M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 号: 1 ページ: 46-58
  • DOI: 10.1002/hep.26017
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝炎ウイルス学近年の進歩 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本直哉
  • 雑誌名: 診断と治療 巻: 101(9) ページ: 1283-1286
• [雑誌論文] Factors responsible for the discrepancy between IL28B polymorphism prediction and the viral response to peginterferon plus ribavirin therapy in Japanese chronic hepatitis C patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Ito K, Sugiyama M, Matsui T, Aoki Y, Imamura M, Murata K, Masaki N, Nomura H, Adachi H, Hige S, Enomoto N, Sakamoto N, Kurosaki M, Mizokami M, Watanabe S
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42(10) 号: 10 ページ: 958-65
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01013.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Hepatitis C Virus Replication and Viral Helicase by Ethyl Acetate Extract of the Marine Feather Star Alloeocomatella polycladia (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Maekawa S, et al
  • 雑誌名: Mar.Drugs 巻: 10 号: 4 ページ: 744-761
  • DOI: 10.3390/md10040744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anemia and thrombocytosis induced by ribavirin monotherapy in patients with chronic hepatitis C. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Hige s, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 号: 11 ページ: 1228-1237
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0579-y
  • NAID: 10031126955
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of both protease and helicase activities of hepatitis C virus NS3 by an ethyl acetate extract of marine sponge Amphimedon sp. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7 号: 11 ページ: 744-761
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0048685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclophilin A and nuclear factor of activated T cells are essential in cyclosporin A-mediated suppression of polyomavirus BK replication (2012)
  • 著者名/発表者名: Li YJ, Wu HH, Weng CH, Chen YC, Hung CC, Yang CW, Wang YL, Sakamoto N, Tian YC.
  • 雑誌名: Am J Transplantation 巻: 12(9) 号: 9 ページ: 2348-2362
  • DOI: 10.1111/j.1600-6143.2012.04116.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ochanomizu Liver Conference Study Group : Association of ITPA gene variant and serum ribavirin concentration with blood cells decline in pegylated interferon-alfa plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Sakamoto N, Watanabe T, Nishimura-Sakurai Y, Onozuka I, Azuma S, Kakinuma S, Nitta S, Kiyohashi K, Kusano-Kitazume A, Murakawa M, Yoshino K, Itsui Y, Tanaka Y, Mizokami M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of hepatitis C virus replicon by adenovirus vector-mediated expression of tough decoy RNA against miR-122a. Virus Research (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakurai F, Furukawa N, Higuchi M, Okamoto S, Ono K, Yoshida T, Kondoh M, Yagi K, Sakamoto N, Katayama K, Mizuguchi H
  • 雑誌名: EPub ahead of Print 巻: 165 号: 2 ページ: 214-218
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2012.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Let-7b is a novel regulator of hepatitis C virus replication. Cell Mol Life Sci 2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng J-C, Yeh YJ, Tseng CP, Hsu SD, Chang YL, Sakamoto N, Huang HD
  • 雑誌名: EPub ahead of Print 巻: 69 号: 15 ページ: 2621-2633
  • DOI: 10.1007/s00018-012-0940-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Sakamoto N, Nakagawa M, et al.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 602-608
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2011.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of hepatitis C virus NS5B polymerase by S-trityl-L-cysteine derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaushik-Basu N, Sakamoto N
  • 雑誌名: Eur J Med Chem 巻: 49 ページ: 191-199
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2012.01.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel N-(morpholine-4-carbonyloxy) amidine compounds as potent inhibitors against hepatitis C virus replication (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusano-Kitazume A, Sakamoto N, Okuno Y, Sekine-Osajima Y, Nakagawa M, Kakinuma S, Kiyonashi K, Nitta S, Murakawa M, Azuma S, Nishimura-Sakurai Y, Hagiwara M, Watanabe M
  • 雑誌名: Antimicrob Agent Chemother 巻: 56(3) 号: 3 ページ: 1315-23
  • DOI: 10.1128/aac.05764-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age and total ribavirin dose are independent predictors of relapse after interferon therapy in chronic hepatitis C revealed by data mining analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Kurosaki
  • 雑誌名: Antiviral Therapy 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 35-43
  • DOI: 10.3851/imp1923
  • 査読あり
• [雑誌論文] C型肝炎の近未来治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本直哉
  • 雑誌名: 化学療法の領域 巻: 28(S-1) ページ: 1134-1140
• [雑誌論文] 座談会-B型肝炎 : 克服へのロードマップ (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本直哉
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 65(4) ページ: 763-778
• [雑誌論文] C型肝炎治療薬テラプレビル (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本直哉
  • 雑誌名: 薬局 巻: 63 (1) ページ: 123-128
• [雑誌論文] HBV無症候性キャリアの自然経過と診療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西満、坂本直哉
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 65 (4) ページ: 627-634
• [雑誌論文] C型肝炎治療のEBM : テラプレビル (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本直哉
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 64(3) ページ: 319-325
• [雑誌論文] HBV無症候性キャリアの自然経過と診療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西満、坂本直哉
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 242 (5) ページ: 401-406
• [雑誌論文] Association of gene expression involving innate immunity and genetic variation in IL28B with antiviral response (2011)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Sakamoto N, et al
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 55(1) 号: 1 ページ: 20-29
  • DOI: 10.1002/hep.24623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Hath1 gene expression directly regulated by Heslvia Notch signaling is associated with goblet cell depletion in ulcerative colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Zheng X, Nakamura T, et al
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 17 号: 11 ページ: 2251-2260
  • DOI: 10.1002/ibd.21611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the complete open reading frame of hepatitis C virus in genotype 2a infection reveals critical sites influencing the response to peginterferon and ribavirin therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kadokura M, Nakagawa M, Sakamoto N, Watanabe M, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 5(3) 号: 3 ページ: 789-799
  • DOI: 10.1007/s12072-011-9267-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of human hepatocyte-like cells derived from induced pluripotent stem cells as a model for hepatocytes in hepatitis C virus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Sakamoto N, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 416(1-2) 号: 1-2 ページ: 119-124
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new method for induced fit docking (GENIUS) and its application to virtual screening of novel HCV NS3-4A protease inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Takaya D, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 19(22) 号: 22 ページ: 6892-6905
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.09.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] NCV-NS4B蛋白とIFN発現計シグナル分子との分子間相互作用の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新田沙由梨,坂本直哉
  • 雑誌名: 消化器と免疫 巻: 48 ページ: 174-177
• [学会発表] Let-7b is a novel regulator of hepatitis C virus replication. J Hepatol 2011; in submission.. 19th. International Meeting on Hepatitis C Virus &Related Viruses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yeh YJ, Tseng CP, Sakamoto N,et al.
  • 学会等名: 19th. International Meeting on Hepatitis C Virus & Related Viruses.
  • 発表場所: Palazzo del Cinema（イタリア、ベニス）
• [学会発表] 宿主遺伝子情報に基づいたC型慢性肝炎治療の効果・安全性の最適化（シンポジウム6ゲノムワイド検索（GWAS）と消化器疾患） (2012)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、坂本直哉、渡辺守
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
• [学会発表] IL-6を介したC型慢性肝炎のインターフェロン治療抵抗性機構（シンポジウム3 ） (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂本直哉、中川美奈、渡辺守
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）