癌幹細胞特異的マーカーの同定と癌幹細胞特異的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 24659363
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 千葉 勉 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30188487)
• 研究分担者: 妹尾 浩 京都大学, 医学研究科, 講師 (90335266)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / 組織幹細胞 / Hes1 / Dckl1 / 大腸ポリープ / 癌幹細胞治療 / 大腸癌 / 分子標的治療

研究概要

癌幹細胞マーカーHes1，Dcamkl1を標的とする癌幹細胞治療を検討した。ヒト大腸癌細胞株にHes1-siRNAを投与し増殖抑制を確認した。次に ApcMinマウスにHes1、Dcamkl1-siRNAベクターを投与し核酸医薬治療の可能性と、Dckl1抗体を用いた抗体療法の可能性を検討した。マウス正常腸組織、腫瘍からDcamkl1陽性細胞をFACSで単離し、Dcamkl1細胞特異的発現因子を同定し、腫瘍幹細胞特異的に発現する因子を検討した。それらに対するsiRNAを大腸癌細胞株へ投与した結果、Hes1, Dcamkl1を標的とする「正常幹細胞を障害しない癌幹細胞治療法」の基礎的知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of nardilysin prevents the development of steatohepatitis and liver fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizu-Higashi S, Seno H, Nishi E, Matsumoto Y, Ikuta K, Tsuda M, Kimura Y, Takada Y, Kimura Y, Nakanishi Y, Kanda K, Komekado H, Chiba T.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 9 号: 5 ページ: e98017-e98017
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A model of liver carcinogenesis originating from hepatic progenitor cells with accumulation of genetic alterations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Soo Ki Kim, Akihiro Nasu, Junji Komori, Takahiro Shimizu, Yuko Matsumoto, Yasuko Minaki, Kenji Kohno, Kazuharu Shimizu, Shinji Uemoto, Tsutomu Chiba, Hiroyuki Marusawa.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 134 号: 5 ページ: 1067-76
  • DOI: 10.1002/ijc.28445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of hepatocellular carcinoma with stem/progenitor cell phenotypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lee M, Marusawa H, Chiba T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 146 号: 2 ページ: 579-581
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.12.009
• [雑誌論文] Sox9-dependent acinar-to-ductal reprogramming is critical for neoplasia formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A, Chiba T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 145 号: 4 ページ: 904-907
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.08.028
• [雑誌論文] Heparan sulfate on intestinal epithelial cells plays a critical role in intestinal crypt homeostasis via Wnt/β-catenin signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Nakase H, Matsuura M, Honzawa Y, Matsumura K, Uza N, Yamaguchi Y, Mizoguchi E, Chiba T
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 305 号: 3 ページ: G241-G249
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00480.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory Role of Gas6 in Intestinal Tumorigenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakanishi, et. al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: (印刷中) 号: 7 ページ: 1567-1574
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dclk1 distinguishes between tumor and normal stem cells in the intestine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakanishi, et. al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 45 号: 1 ページ: 98-103
  • DOI: 10.1038/ng.2481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morris JP 4th, Hebrok M. Bmi1 is required for regeneration of the exocrine pancreas in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 143 号: 3 ページ: 821-831
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2012.05.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of Hes genes in intestinaldevelopment, homeostasis and tumorformation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueo T, Imayoshi T, Kobayashi T, OhtsukaT, Seno H, Nakae H, Chiba T, Kageyama R
  • 雑誌名: Development 巻: 139 号: 6 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1242/dev.069070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nardilysin and ADAM proteases promote gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine signaling via enhanced ectodomain shedding of TNF-a (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanda K, Komekado H, Kawada M, et al
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: (印刷中) 号: 5 ページ: 396-411
  • DOI: 10.1002/emmm.201200216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chitinase 3-like 1 promotes macrophage recruitment and angiogenesis in colorectal cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawada M, et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (印刷中) 号: 26 ページ: 3111-3123
  • DOI: 10.1038/onc.2011.498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastroesophageal reflux disease symptoms and dietary behaviors are significant correlates of short sleep duration in the general population : The Nagahama Study
  • 著者名/発表者名: Murase K, Tabara Y, Takahashi Y, Muro S, Yamada R, Setoh K, Kawaguchi M, Kadotani H, Kosugi S, Sekine A, Nakayama T, Mishima M, Chiba T, Chin K, Matsuda F.
  • 雑誌名: Sleep 巻: (in press)
  • URL: http://www.journalsleep.org/AcceptedPapers/SP-854-13.pdf
  • 査読あり
• [学会発表] Dclk1 discriminates between tumor and normal stem cells in the intestine (2013)
  • 著者名/発表者名: 妹尾浩、中西祐貴、千葉勉
  • 学会等名: シンポジウムがん幹細胞研究に基づく新たながん治療戦略第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸神戸国際会議場
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] 腸腫瘍幹細胞特異的マーカーDclk1の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西祐貴、上尾太郎、妹尾浩
  • 学会等名: International Sessionsがん幹細胞第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Intestinal tumors are continuously renewed by Dclk1-positive tumor stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Seno H, Chiba T.
  • 学会等名: American Association of Cancer Research, Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington DC, USA, Walter E. Washington Convention Center
  • 年月日: 2013-04-10
• [学会発表] 正常腸管および腸腫瘍におけるDclk1/Lgr5陽性細胞の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西祐貴、妹尾浩、上尾太郎
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島かごしま県民交流センター
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] Dclk1 discriminates between tumor and normal stem cells in the intestine (2012)
  • 著者名/発表者名: Seno H.
  • 学会等名: GI Research Academy 2012
  • 発表場所: Tokyo, Japan, Keidanren Hall
  • 年月日: 2012-06-15
• [学会発表] 腸腫瘍幹細胞特異的マーカーDcamkl1の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西祐貴、上尾太郎、妹尾浩
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京京王プラザホテル
  • 年月日: 2012-04-20
• [学会発表] Hes1は大腸上皮細胞の位置を規定し、ニッチ由来のWntやBMPシグナルによる分化制御に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 上尾太郎、妹尾浩、仲瀬裕志
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京京王プラザホテル
  • 年月日: 2012-04-19
• [学会発表] The role of Dclk1-positive cells in the intestinal homeostasis. 2012 James W. Freston Single Topic Conference (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Y, Seno H, Ueo T, Chiba T.
  • 学会等名: Gastrointestinal Stem Cell Biology and Pathobiology
  • 発表場所: Chicago, USA, Intercontinental Hotel Chicago
• [学会発表] 腫瘍肝細胞による腫瘍組織構築機構の検討
  • 著者名/発表者名: 中西祐貴、妹尾 浩、千葉 勉
  • 学会等名: 第50回日本臨床分子医学会学術集会・学術奨励賞
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
• [学会発表] DCLK1 is a specific marker for tumor stem cells in the intestine
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Chiba
  • 学会等名: DDW2013・Lecture session
  • 発表場所: Orange County Convention Center(Orland, USA)
  • 招待講演
• [学会発表] The role of nardilysin in intestinal tumorigenesis
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Seno, Keitaro Kanda, Ei-ichiro Nishi, Tsutomu Chiba
  • 学会等名: GI Research Academy 2013
  • 発表場所: Hotel Granvia Kyoto(Kyoto)
• [学会発表] Naridilysin and ADAM protease promote gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine signaling
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Chiba
  • 学会等名: SGCC 6th Anuual Scientific Meeting
  • 発表場所: NUHS Tower Block Auditorium(Singapore)
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of Dclk1 as aspecific tumor stem cell marker in the intestine 腸腫瘍幹細胞マーカーDclk1の同定
  • 著者名/発表者名: 中西祐貴、妹尾 浩、上尾太郎、千葉 勉
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術集会・International Sessions
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] Nardilysin promotes gastric cancer growth by activating intrinsic cytokine signaling
  • 著者名/発表者名: Keitaro Kanda, Yuto Kimura, Takuto Yoshioka, Hiroshi Seno, Tsutomu Chiba
  • 学会等名: The4th JCA-AACR Special conference
  • 発表場所: Tokyo Bay Maihama Hotel Club & Resorts(Urayasu)
• [学会発表] がん幹細胞と正常組織幹細胞を区別する分子の同定
  • 著者名/発表者名: 千葉 勉
  • 学会等名: 平成25年度文部科学省新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂(東京)
• [学会発表] 腸腫瘍微小環境におけるナルディライジンの役割
  • 著者名/発表者名: 妹尾 浩、神田啓太郎、千葉 勉
  • 学会等名: 平成25年度文部科学省新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂(東京)
• [学会発表] Hesは大腸上皮幹細胞の位置を規定し、ニッチ由来のWntやBMPシグナルによる分化制御に関与する
  • 著者名/発表者名: 上尾太郎
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] 腸腫瘍幹細胞特異的マーカーDcamkl1 の同定
  • 著者名/発表者名: 中西祐貴
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] Nardilysin はTNF-α のシェディングを促進し，腸炎を増悪させる
  • 著者名/発表者名: 神田啓太郎
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] Nardilysin maintains gastric cancer cell growth via promoting shedding of TNF-α and intrinsic cytokine signaling
  • 著者名/発表者名: Keitaro Kanda
  • 学会等名: DDW2012
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, U.S.A.)
• [学会発表] Genetic abolishment of hepatocyte proliferation activates hepatic stem cells.
  • 著者名/発表者名: Yoko Endo
  • 学会等名: DDW2012
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, U.S.A.)
• [学会発表] 肝細胞/前駆細胞への遺伝子異常の蓄積が肝癌の発生に果たす役割
  • 著者名/発表者名: 金 秀基
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市民文化会館（北海道）
• [学会発表] ナルディライジンはTNF-αのシェディングを促進し、マウス腸腫瘍を増大させる
  • 著者名/発表者名: 神田啓太郎
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市民文化会館（北海道）
• [学会発表] 脳幹・前駆細胞の活性化を介した新しい肝発癌モデルの樹立とその解析
  • 著者名/発表者名: 遠藤容子
  • 学会等名: JDDW2012 第54回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: ポートピアホテル（兵庫県）
• [備考] 1. JSPSホームページ科研費NEWS2013年度VOL1
  • URL: http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/22_letter/data/news_2013_vol1/p17.pdf
• [備考] 2.京都大学ホームページ癌幹細胞を特定するマーカー同定に成功～新世代の癌治療法開発に期待～
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2012/121203_1.htm
• [備考] JSPS 科研費NEWS2013年度 VOL1
  • URL: http://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/22_letter/data/news_2013_vol1/p17.pdf
• [備考] 京都大学ホームページ 癌幹細胞を特定するマーカー同定に成功 ～新世代の癌治療法開発に期待～
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2012/121203_1.htm