生理的酸化ストレスに起因する肝線維化と発癌の特異的検出・評価系の構築

• 研究課題/領域番号: 24659376
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 稲垣 豊 東海大学, 医学部, 教授 (80193548)
• 研究分担者: 石井 直明 東海大学, 医学部, 教授 (60096196)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 酸化ストレス / 肝線維化 / マクロファージ / 非アルコール性脂肪肝炎 / 肝線維症 / コラーゲン遺伝子

研究概要

慢性肝疾患の進展には酸化ストレスの関与が指摘されているが、活性酸素は肝細胞傷害や炎症によって発生するため、酸化ストレスが単独で肝線維化進展に与える影響を評価することは困難であった。
今回、ミトコンドリア由来の活性酸素を惹起可能なマウス(Tet-mev-1)から肝細胞を分離したところ、ミトコンドリア膜電位の変化が観察された。また、Tet-mev-1マウスに対する高脂肪・高ショ糖食の給餌は肝組織におけるCCリガンドの発現を増強させたが、線維化所見は認められなかった。酸化ストレスと高脂肪食の負荷により肝組織中のKupffer細胞数は激減しており、線維化進展におけるKupffer細胞の重要性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms of action of acetaldehyde in the up regulation of the human 2(I) collagen gene in hepatic stellate cells-key roles of Ski, SMAD3, SMAD4 and SMAD7 (2014)
  • 著者名/発表者名: Karina Reyes-Gordillo, Ruchi Shah, Jaime Arellanes-Robledo, Zamira Hernández-Nazara, Ana Rosa Rincón-Sánchez, Yutaka Inagaki, Marcos Rojkind, M. Raj Lakshman
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: in press 号: 5 ページ: 1458-1467
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel small compound accelerates dermal wound healing by modifying infiltration, proliferation and migration of distinct cellular components in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka H, Sumiyoshi H, Higashi K, Nakao S, Minakawa K, Sumida K, Saito K, Ikoma N, Mabuchi T, Ozawa A, and Inagaki Y.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 2014 巻: (in press) 号: 3 ページ: 204-213
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2014.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibrogenesis and carcinogenesis in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) : Involvement of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMPs) (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki I, Noro T, Tsutsui N, Yamanouchi E, Kuroda H, Nakano M, Yokomori H, and Inagaki Y.
  • 雑誌名: Cancers 2014 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stem and Progenitor Cell Systems in Liver Development and Regeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamiya A and Inagaki Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res 2014 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝線維化改善の分子・細胞基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 豊、茂呂 忠、住吉秀明
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: in press
• [雑誌論文] Fibrogenesis and Carcinogenesis in NASH: Role of MMPs and TIMPs (2014)
  • 著者名/発表者名: Isao Okazaki, Takufumi Noro, Eigoro Yamanouchi, Hajime Kuroda, Masayuki Nakano, Hiroaki Yokomori, Yutaka Inagaki
  • 雑誌名: Cancers 巻: in press
• [雑誌論文] ERK-dependent downregulation of Skp2 reduces Myc activity with HGF, leading to inhibition of cell proliferation through a decrease in Id1 expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, X., Bian, Y., Takizawa, Y., Hashimoto, T., Ikoma, T., Tanaka, J., Kitamura, N., Inagaki, Y., Komada, M., and Tanaka, T.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Res. 巻: 11 号: 11 ページ: 1437-1447
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-12-0718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Qualitative Rather than Quantitative Changes Are Hallmarks of Fibroblasts in Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Tsukui, Satoshi Ueha, Jun Abe, Shin-ichi Hashimoto, Shigeyuki Shichino, Takeshi Shimaoka, Francis H. W. Shand, Yasuka Arakawa, Kenshiro Oshima, Masahira Hattori, Yutaka
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 3 号: 3 ページ: 758-773
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] マウス皮膚創傷治癒モデルにおける筋膜由来線維芽細胞と希少コラーゲンのはたらき (2013)
  • 著者名/発表者名: 住吉秀明、稲垣 豊
  • 雑誌名: 食品加工技術 巻: 33 ページ: 124-130
  • NAID: 40019805327
• [雑誌論文] 今なぜ肝線維化研究が注目されているのか． (2013)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 豊
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 244 ページ: 513-513
• [雑誌論文] コラーゲン分子種と線維症形成へのかかわり． (2013)
  • 著者名/発表者名: 住吉秀明
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 244 ページ: 515-520
• [雑誌論文] Novel strategies for hepatocellular carcinoma based on MMPs science (2012)
  • 著者名/発表者名: Okazaki I and Inagaki Y.
  • 雑誌名: Anti-Cancer Agents Med Chem 巻: 12 ページ: 753-763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interplay between bone marrow and liver in the pathogenesis of hepatic fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Y and Higashiyama R.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42 ページ: 543-548
  • NAID: 10031144268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel anti-fibrotic modalities for liver fibrosis : Molecular targeting and regenerative medicine in fibrosis therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Y, Higashiyama R, and Higashi K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 27 ページ: 85-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interplay between bone marrow and liver in the pathogenesis of hepatic fibrosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Inagaki
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42 号: 6 ページ: 543-548
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.00978.x
  • NAID: 10031144268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel strategies for hepatocellular carcinoma based on MMPs science. (2012)
  • 著者名/発表者名: Isao Okazaki
  • 雑誌名: Anti-Cancer Agents Med Chem 巻: 12 ページ: 753-763
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝線維症治療の研究はどこまで進展したか？ (2012)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 豊
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 65 ページ: 253-260
• [学会発表] Direct contribution of mitochondrial oxidative stress to hepatic fibrogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Moro T, Nakao S, Sumiyoshi H, Ishii T, Miyazawa M, Ishii N, and Inagaki Y.
  • 学会等名: 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2013-11-03
• [学会発表] Mitochondrial oxidative stress exacerbates inflammation and subsequent fibrogenesis in high fat diet-induced murine hepatic steatosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Moro T, Nakao S, Sumiyoshi H, Ishii T, Miyazawa M, Ishii N, and Inagaki Y.
  • 学会等名: 17th International Symposium on Cells of the Hepatic Sinusoid
  • 発表場所: Osaka, Japan
  • 年月日: 2013-09-25
• [学会発表] ミトコンドリア由来活性酸素惹起モデルマウスを用いた酸化ストレスによる肝線維化促進機序の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 茂呂忠、中尾祥絵、住吉秀明、宮沢正樹、石井恭正、石井直明、稲垣豊
  • 学会等名: 第45回日本結合組織学会学術大会・第60回マトリックス研究会大会合同学術大会
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2013-06-28
• [学会発表] 線維肝の再生における骨髄と肝臓の臓器相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 稲垣豊
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会総会、シンポジウム5「臓器再生の名脇役達-血管再生と炎症・間質組織の生理学的および病理学的役割-」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] 細胞系譜特異的Notch/Jagged-1シグナルによる肝線維化と前駆細胞動員の制御機構
  • 著者名/発表者名: 住吉秀明、三上健一郎、茂呂 忠、紙谷聡英、稲垣 豊
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 新規低分子化合物HSc025は細胞増殖と遊走を活性化して創傷治癒を促す
  • 著者名/発表者名: 住吉秀明、山岡華児、中尾祥絵、生駒憲広、馬渕智生、小澤 明、東 清史、斎藤幸一、稲垣 豊
  • 学会等名: 第45回日本結合組織学会学術大会、第60回マトリックス研究会大会合同学術大会
  • 発表場所: 和歌山
• [学会発表] 胆汁うっ滞型肝線維症におけるコラーゲン産生細胞の起源と初期動態
  • 著者名/発表者名: 中尾祥絵、茂呂 忠、住吉秀明、稲垣 豊
  • 学会等名: 第45回日本結合組織学会学術大会、第60回マトリックス研究会大会合同学術大会
  • 発表場所: 和歌山
• [学会発表] ミトコンドリア由来活性酸素惹起モデルマウスを用いた酸化ストレスによる肝線維化促進機序の解明
  • 著者名/発表者名: 茂呂 忠、中尾祥絵、住吉秀明、宮沢正樹、石井恭正、石井直明、稲垣 豊
  • 学会等名: 第45回日本結合組織学会学術大会、第60回マトリックス研究会大会合同学術大会
  • 発表場所: 和歌山
• [学会発表] Mitochondrial oxidative stress exacerbates inflammation and subsequent fibrogenesis in high fat diet-induced murine hepatic steatosis
  • 著者名/発表者名: Tadashi Moro, Sachie Nakao, Hideaki Sumiyoshi, Takamasa Ishii, Masaki Miyazawa, Naoaki Ishii, Yutaka Inagaki
  • 学会等名: 17th International Symposium on Cells of the Hepatic Sinusoid
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Identification of a novel bone marrow cell-derived factor that suppresses fibrogenesis and accelerates regeneration of murine fibrotic liver
  • 著者名/発表者名: Hideaki Sumiyoshi, Hiroshi Fukumitsu, Reiichi Higashiyama, Sachie Nakao, Kaori Minakawa, Minako Sueoka, Hiromi Chikada, Akihide Kamiya, Kiyoshi Higashi, Koichi Saito, Yutaka Inagaki
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of the Japanese Society for the Research of Hepatic Cells
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Direct contribution of mitochondrial oxidative stress to hepatic fibrogenesis
  • 著者名/発表者名: Tadashi Moro, Sachie Nakao, Hideaki Sumiyoshi, Takamasa Ishii, Masaki Miyazawa, Naoaki Ishii, Yutaka Inagaki
  • 学会等名: 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: ワシントンDC
• [学会発表] Pirin誘導低分子化合物Hsc025は細胞増殖と遊走を活性化して創傷治癒を促す
  • 著者名/発表者名: 住吉秀明、山岡華児、中尾祥絵、生駒憲広、馬渕智生、小澤 明、東 清史、斎藤幸一、稲垣 豊
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 骨髄細胞に由来する新たな肝線維化改善・再生促進因子の同定と臨床応用．
  • 著者名/発表者名: 福光 寛
  • 学会等名: 第48回肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 胆汁うっ滞型肝線維症におけるコラーゲン産生細胞の起源と初期動態．
  • 著者名/発表者名: 茂呂 忠
  • 学会等名: 第48回肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] Notch/Jagged-1シグナルを介した肝前駆細胞動員と線維化の制御機構．
  • 著者名/発表者名: 三上健一郎
  • 学会等名: 第48回肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 骨髄細胞に由来する新たな肝線維化改善・再生促進因子の同定と臨床応用．
  • 著者名/発表者名: 住吉秀明
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 線維肝の再生における骨髄と肝臓の臓器相関．
  • 著者名/発表者名: 稲垣 豊
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Hepatocyte growth factor (HGF)による細胞増殖制御機構の解明．
  • 著者名/発表者名: 瀧澤友里
  • 学会等名: 第19回肝細胞研究会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Identification of a novel bone marrow cell-derived factor that suppresses fibrogenesis and accelerates regeneration of murine fibrotic liver.
  • 著者名/発表者名: Yutaka Inagaki
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston
• [学会発表] 胆汁うっ滞型肝線維症におけるコラーゲン産生細胞の起源と初期動態．
  • 著者名/発表者名: 茂呂 忠
  • 学会等名: 第26回肝類洞壁細胞研究会学術集会
  • 発表場所: 宇部
• [学会発表] 細胞種特異的Notchシグナルによる肝線維化と再生の病態連繋．
  • 著者名/発表者名: 瀧澤友里
  • 学会等名: 第26回肝類洞壁細胞研究会学術集会
  • 発表場所: 宇部
• [学会発表] 細胞系譜特異的Notch/Jagged-1シグナルによる肝線維化と再生の病態形成．
  • 著者名/発表者名: 住吉秀明
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 日本肝臓学会創立50周年記念誌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 豊
  • 出版者: 日本肝臓学会
• [備考]
  • URL: http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/pdf/inagaki_yutaka_2014_04_01.pdf
• [備考]
  • URL: http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/web/matrix.html
• [備考] 東海大学大学院医学研究科
  • URL: http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/pdf/inagaki_yutaka_2014_04_01.pdf
• [備考] 東海大学大学院医学研究科マトリックス医学生物学センター
  • URL: http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/web/matrix.html
• [備考] 東海大学大学院医学研究科研究者一覧
  • URL: http://www.med.u-tokai.ac.jp/daigakuin/pdf/inagaki_yutaka_2013_04_01.pdf