ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）遺伝子変異陽性肺癌の分子遺伝学的発生母地の解明

• 研究課題/領域番号: 24659399
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菊地 利明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (10280926)
• 連携研究者: 松原 洋一 , 国立成育医療研究センター, 所長 (00209602) ; 井上 彰 東北大学, 病院, 准教授 (70361087) ; 榊原 智博 東北労災病院, 副部長 (80422111)
• 研究協力者: 東出 直樹 東北大学, 病院, 医員 ; 平野 泰三 東北大学, 大学院医学系研究科, 非常勤講師
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 家族性癌 / エクソーム解析

研究成果の概要

上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子変異陽性肺癌は、その発癌機構に遺伝学的背景が示唆されている。最近われわれは、2家系6名の家族内発癌症例を経験し、その遺伝学的背景を再認識させられた。そこで本研究では、この遺伝学的背景を明らかにするために、患者末梢血DNAを用いて、家族例6名のエクソーム解析を行った。その結果、肺癌患者に共通する原因候補遺伝子変異の中から、当該蛋白質の三次元構造に変化を及ぼす変異を見つけた。さらに、この変異により当該蛋白質の機能は低下しており、この遺伝子変異が、EGFR遺伝子変異陽性肺癌の遺伝学的背景になりうると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Chronic inflammation, lymphangiogenesis, and effect of an anti-VEGFR therapy in a mouse model and in human patients with aspiration pneumonia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nihei M, Okazaki T, Ebihara S, Kobayashi M, Niu K, Gui P, Tamai T, Nukiwa T, Yamaya M, Kikuchi T, Nagatomi R, Ebihara T, Ichinose M.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: ;235 号: 4 ページ: 632-45
  • DOI: 10.1002/path.4473
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesenchymal Stem Cells Correct Inappropriate Epithelial-mesenchyme Relation in Pulmonary Fibrosis Using Stanniocalcin-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ono M, Ohkouchi S, Kanehira M, Tode N, Kobayashi M, Ebina M, Nukiwa T, Irokawa T, Ogawa H, Akaike T, Okada Y, Kurosawa H, Kikuchi T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 23 号: 3 ページ: 549-560
  • DOI: 10.1038/mt.2014.217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] OX40 ligand expressed in glioblastoma modulates adaptive immunity depending on the microenvironment: a clue for successful immunotherapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibahara I, Saito R, Zhang R, Chonan M, Shoji T, Kanamori M, Sonoda Y, Kumabe T, Kanehira M, Kikuchi T, So T, Watanabe T, Takahashi H, Iwabuchi E, Tanaka Y, Shibahara Y, Sasano H, Ishii N, Tominaga T.
  • 雑誌名: Mol Cancer. 巻: 14 ページ: 41-41
  • NAID: 120006847260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human marrow stromal cells downsize the stem cell fraction of lung cancers by fibroblast growth factor 10. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanehira M, Kikuchi T, Santoso A, Tode N, Hirano T, Ohkouchi S, Tamada T, Sugiura H, Harigae H, Ichinose M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 34 号: 15 ページ: 2848-56
  • DOI: 10.1128/mcb.00871-13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Secretory leukocyte protease inhibitor modulates urethane-induced lung carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jan Treda C, Fukuhara T, Suzuki T, Nakamura A, Zaini J, Kikuchi T, Ebina M, Nukiwa T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 号: 4 ページ: 896-904
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mycobacterium avium genotype is associated with the therapeutic response to lung infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Kobashi Y, Hirano T, Tode N, Santoso A, Tamada T, Fujimura S, Mitsuhashi Y, Honda Y, Nukiwa T, Kaku M, Watanabe A, Ichinose M.
  • 雑誌名: Clin Microbiol Infect. 巻: 20 号: 3 ページ: 256-262
  • DOI: 10.1111/1469-0691.12285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secretory leukocyte protease inhibitor modulates urethane-induced lung carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Treda CJ, Fukuhara T, Suzuki T, Nakamura A, Zaini J, Kikuchi T, Ebina M, Nukiwa T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] The involvement of glucocorticoids in psychological stress-induced exacerbations of experimental allergic asthma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuyama K, Dobashi K, Miyasaka T, Yamazaki N, Kikuchi T, Sora I, Takayanagi M, Kita H, Ohno I.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of CD4+ T cells and dendritic cells to female-dominant antigen-induced Th2 cytokine production by bronchial lymph node cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaori Okuyama
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 159 号: Suppl. 2 ページ: 30-35
  • DOI: 10.1159/000350426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of virulence factor pyocyanin production in multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuse K, Fujimura S, Kikuchi T, Gomi K, Iida Y, Nukiwa T, Watanabe A.
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 19 号: 1 ページ: 82-88
  • DOI: 10.1007/s10156-012-0457-9
  • NAID: 10031155823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flagellin/TLR5 signaling potentiates airway serous secretion from swine tracheal submucosal glands. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu S, Tamada T, Nara M, Murakami K, Kikuchi T, Kanehira M, Maruyama Y, Ebina M, Nukiwa T, Ichinose M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 305 号: 11 ページ: L819-L830
  • DOI: 10.1152/ajplung.00053.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of CD4+ T cells and dendritic cells to female-dominant antigen-induced Th2 cytokine production by bronchial lymph node cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuyama K
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mesenchymal stromal cells protect cancer cells from ROS-induced apoptosis and enhance the Warburg effect by secreting STC1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S, Block GJ, Katsha AM, Kanehira M, Ebina M, Kikuchi T, Saijo Y, Nukiwa T, Prockop DJ
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 20(2) 号: 2 ページ: 417-23
  • DOI: 10.1038/mt.2011.259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting lysophosphatidic acid signaling retards culture-associated senescence of human marrow stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanehira M, Kikuchi T, Ohkouchi S, Shibahara T, Tode N, Santoso A, Daito H, Ohta H, Tamada T, Nukiwa T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 2 ページ: e32185-e32185
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0032185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Higher sensitivity of male CD4+ T cells to suppressive effects of CD8+ T cells on IL-5 production compared to female CD4+ T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaori Okuyama
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 158 号: Suppl. 1 ページ: 35-41
  • DOI: 10.1159/000337759
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子治療の回顧と展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 雑誌名: Antisense 巻: 16 ページ: 15-24
• [学会発表] Pulmonary Stem Cell (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Kikuchi
  • 学会等名: 19th Congress of Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Bali、インドネシア
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] 生物学的製剤と感染症対策 非結核性抗酸菌症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: 第88回日本感染症学会学術講演会
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2014-06-18 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] A factor affecting bronchiolar progenitor cell kinetics. (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Santoso, T. Kikuchi, T. Nukiwa, M. Ichinose,
  • 学会等名: American Thoracic Society's International Conference
  • 発表場所: San Diego、米国
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [学会発表] 非結核性抗酸菌症の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: 第89回日本結核病学会総会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県・岐阜市）
  • 年月日: 2014-05-09 – 2014-05-10
  • 招待講演
• [学会発表] 呼吸器疾患の宿主免疫応答の解析：感染症とアレルギーのクロストーク (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、リーガロイヤルホテル（大阪府・大阪市）
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
  • 招待講演
• [学会発表] 多型縦列反復配列（VNTR）を用いた菌ゲノム解析による非結核性抗酸菌症 の治療反応性予測 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明、榊原智博、玉田勉、小橋吉博、福原達朗、大河内眞也、貫和敏博、渡辺彰、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第110回日本内科学会講演会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Whole-Exome Sequencing Of Familial Non-Small Cell Lung Cancer Patients With The Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Tode, T. Kikuchi, T. Shibahara, A. Santoso, M. Kanehira, M. Ichinose.
  • 学会等名: International Conference of American Thoracic Society and American Lung Association.
  • 発表場所: 米国・Philadelphia
• [学会発表] Translational Medicine in Mycobacterial Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Kikuchi
  • 学会等名: 第87回日本感染症学会学術講演会・第61回日本化学療法学会総会 合同学会.
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Genotyping Mycobacterium avium has a clinical potential to predict therapeutic responses of the lung infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Kikuchi, Y. Kobashi, A. Watanabe, M. Ichinose.
  • 学会等名: European Respiratory Society Annual Congress 2013.
  • 発表場所: スペイン・Barcelona
• [学会発表] レジオネラ症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: 日本臨床微生物学会震災感染症シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 肺癌ワルブルグ効果を誘導する間葉系幹細胞由来液性因子Stanniocalcin-1(STC1)について (2013)
  • 著者名/発表者名: 大河内眞也
  • 学会等名: 第9回呼吸器バイオマーカー研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 労作時息切れを契機に潰瘍性大腸炎が発見された一例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林誠
  • 学会等名: 第96回日本呼吸器学会東北地方会
  • 発表場所: 秋田
• [学会発表] T細胞によるIL-5産生の性差 CD8+Tの制御能に対するCD4+Tの感受性の性差 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥山香織
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Secretory leukoprotease inhibitor（以下SLPI）の活性酸素への影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴原泰三
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] EGFR遺伝子変異を伴う肺腺癌患者における遺伝学的機序の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 東出直樹
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Innate Immunity Mediated By Natural Killer T Cells Is Required For The Development Of Hot Tub Lung In Mice, (2012)
  • 著者名/発表者名: Tode N
  • 学会等名: International Conference of American Thoracic Society and American Lung Association
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Toll-Like Receptor 5 Potentiates Ca2+-Dependent Electrolytes Secretion From Airway Submucosal Gland, (2012)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu S
  • 学会等名: International Conference of American Thoracic Society and American Lung Association
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Novel Functions Of Stanniocalcin-1(STC1) Through Uncoupling Protein 2 (UCP2) Up-Regulation; Promoting Survival Of Cancer Cells Under Oxidative Stress And Inducing The Uncoupling Respiration (Warburg Effect), (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi S
  • 学会等名: International Conference of American Thoracic Society and American Lung Association
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] 両側肺野に多発結節影を呈した若年女性の一例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: RISE Seminar 2012
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] メソトレキサートの中止により改善した肺の結節影，肺門・縦隔リンパ節腫脹の1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 二瓶真由美
  • 学会等名: 第196回日本内科学会東北地方会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] TLR4 signaling potentiates airway secretion from the swine submucosal gland via NO/cGMP/cGK pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami K
  • 学会等名: European Respiratory Society Annual Congress 2012
  • 発表場所: Vienna, Austria
• [学会発表] EGFR遺伝子変異を伴う肺腺癌患者におけるエクソーム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 東出直樹
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 遺伝子治療の回顧と展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 学会等名: 第22回アンチセンスシンポジウム 第12回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム 合同シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] The role of bronchiolar stem cells in lung inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Santoso A
  • 学会等名: CREST Workshop on Inflammation and Autoimmunity
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [図書] Annual Review 2015 呼吸器 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 総ページ数: 252
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 非結核性抗酸菌症診療マニュアル (2015)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 総ページ数: 152
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 結核ハンドブック (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 総ページ数: 246
  • 出版者: アトムス
• [図書] イラストでわかる呼吸器内科学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 総ページ数: 168
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 非結核性抗酸菌症診療マニュアル (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 出版者: 医学書院
• [図書] イラスト呼吸器内科 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地利明
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 呼吸器疾患最新の治療2013-2015， (2013)
  • 著者名/発表者名: 西巻雄司，菊地利明
  • 総ページ数: 513
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 呼吸器疾患 最新の治療 2013-2015 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西巻雄司
  • 出版者: 南江堂
• [産業財産権] 新規抗ヒトＯＸ４０リガンド抗体、及びこれを含む抗インフルエンザ薬 (2014)
  • 発明者名: 菊地利明、平野泰三、一ノ瀬正和、石井直人、田中勇悦
  • 権利者名: 東北大学、琉球大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-135062
  • 出願年月日: 2014-06-30
• [産業財産権] リゾリン脂質シグナル制御による幹細胞の維持増殖培養法 (2012)
  • 発明者名: 菊地利明・兼平雅彦・貫和敏博
  • 権利者名: 東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-12-19
  • 外国