糖尿病性腎症と食塩感受性高血圧の共通基盤におけるエピジェネティク制御機構

• 研究課題/領域番号: 24659410
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任研究員、名誉教授 (10114125)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 高血圧 / 食塩 / エピジェネティクス / 糖尿病 / DNAメチル化

研究概要

糖尿病には高血圧を合併することが多いがその分子基盤は不明な部分が多い。糖尿病と血圧異常を呈するモデルで腎臓内エピジェネティック状態に不具合が生じていないかどうか検討した。
正常マウスの腎臓を近位尿細管とそれ以外の分画にわけて解析し、腎臓内の部位特異的にDNAメチル化状態が異なる血圧調節因子を複数見出した。つぎに食塩負荷で高血圧を呈する糖尿病マウスdb/dbを用いて高血圧原因候補遺伝子のメチル化解析を行った。正常マウスと比べ、複数の血圧関連分子にDNAメチル化異常が認められた。mRNAレベルでもそれに並行して発現が変化しており、エピジェネティック異常が発現異常の元にあることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanism of Salt-Sensitive Hypertension: Focus on Adrenal and Sympathetic Nervous Systems (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: in press 号: 6 ページ: 1148-1155
  • DOI: 10.1681/asn.2013121258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcification in the absence of Klotho deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jimbo, R., Kawakami-Mori, F., Mu, S., Hirohama, D., Majtan, B., Shimizu, Y., Yatomi, Y., Fukumoto, S., Fujita, T., and Shimosawa, T.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: in press 号: 5 ページ: 1103-1111
  • DOI: 10.1038/ki.2013.332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local Mineralocorticoid Receptor Activation and the Role of Rac1 in Obesity-Related Diabetic Kidney Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Ishizawa K, Ayuzawa N, Ueda K, Takeuchi M, Kawarazaki W, Fujita T, Nagase M.
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol 巻: in press 号: 1 ページ: 16-24
  • DOI: 10.1159/000358758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of murine renal distal convoluted tubular cells for the target genes of mineralocorticoid receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Kohei Ueda, Katsunori Fujiki, Katsuhiko Shirahige, Celso E. Gomez-Sanchez, Toshiro Fujita, Masaomi Nangaku, Miki Nagase.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Commnications 巻: 445 号: 1 ページ: 132-137
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renin inhibition ameliorates renal damage through prominent suppression of both angiotensin I and II in human renin angiotensinogen transgenic mice with high salt loading (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Ishizawa K, Ayuzawa N, Ueda K, Takeuchi M, Kawarazaki W, Fujita T, Nagase M.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: in press 号: 4 ページ: 593-599
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0893-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel link between Slc22a18 and fat accumulation revealed by a mutation in the spontaneously hypertensive rat. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Izumi-Yamamoto, K., Iizuka, Y., Shirota, M., Nagase, M., Fujita, T., and Gotoda, T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 440 号: 4 ページ: 521-526
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of CNS in salt-sensitive hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita, M., and Fujita, T
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rep 巻: 15 号: 4 ページ: 390-394
  • DOI: 10.1007/s11906-013-0358-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Rac1-mineralocorticoid receptor pathways in salt-sensitive hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawarazaki, W., and Fujita, T
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 巻: 40 号: 12 ページ: 929-936
  • DOI: 10.1111/1440-1681.12177
  • 査読あり
• [雑誌論文] A useful method of identifying of miRNAs which can down-regulate Zeb-2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Oba, Takayuki Mizutani, Etsu Suzuki, Hiroaki Nishimatsu, Masao Takahashi, Yousuke Ogawa, Kenjiro Kimura, Yasunobu Hirata, and Toshiro Fujita
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 6 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1186/1756-0500-6-470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress augments pulmonary hypertension in chronically hypoxic mice overexpressing oxidized LDL receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura S, Shimosawa T, Mu SY, Sonobe T, Kawakami-Mori F, Wang H, Uetake y. Yoshida K, Yatomi Y, S hirai M, Fujita T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart and Circ Physiol 巻: 305(2) 号: 2 ページ: H155-H162
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00169.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] FRET-based sensor analysis reveals caveolae are spatially distinct Ca2+ stores in endothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Isshiki, M., Nishimoto, M., Mizuno, R., and Fujita, T.
  • 雑誌名: Cell Calcium 巻: 54 号: 6 ページ: 395-403
  • DOI: 10.1016/j.ceca.2013.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of adrenomedullin in the renal NADPH oxidase and (pro)renin in diabetic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, M., Tojo, A., Shimosawa, T., and Fujita, T.
  • 雑誌名: J Diabetes Res 巻: - ページ: 134395-134395
  • DOI: 10.1155/2013/134395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Racl - mineralocorticoid receptor signalling in renal and cardiacdisease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagase M, et al.
  • 雑誌名: Nat. Rev. Nephrol. 巻: 9 号: 2 ページ: 86-98
  • DOI: 10.1038/nrneph.2012.282
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mineralocorticoid receptors in the pathophysiology of chronic kidney diseases and the metabolic syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Fujita T.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 350(2) 号: 2 ページ: 273-80
  • DOI: 10.1016/j.mce.2011.07.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiology of salt sensitivity hypertension. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Fujita T
  • 雑誌名: Ann Med 巻: 44 号: sup1 ページ: S119-S126
  • DOI: 10.3109/07853890.2012.671538
  • 査読あり
• [雑誌論文] The kidney and hypertension: pathogenesis of salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Mu S, Shibata S, Fujita T
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rep 巻: 14 号: 5 ページ: 468-472
  • DOI: 10.1007/s11906-012-0284-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress causes mineralocorticoid receptor activation in rat cardiomyocytes: role of small GTPase Rac1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagase M, Ayuzawa N, Kawarazaki W, Ishizawa K, Ueda K, Yoshida S, Fujita T.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 59 号: 2 ページ: 500-6
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.111.185520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II- and salt-induced kidney injury through Rac1-mediated mineralocorticoid receptor activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawarazaki W, Nagase M, Yoshida S, Takeuchi M, Ihizawa N, Ueda K, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 23 号: 6 ページ: 997-1007
  • DOI: 10.1681/asn.2011070734
  • 査読あり
• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated Rac1 GTP activity is necessary for nongenomic actions of the mineralocorticoid receptor in the CA1 region of the rat hippocampus (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawakami-Mori F, Shimosawa T, Mu S, Wang H, Ogura S, Yatomi Y, Fujita T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302 号: 4 ページ: E425-E432
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00227.2011
  • 査読あり
• [学会発表] Interactions between Sodium and Potassium on blood pressure and cardiovascular disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at Asian Pacific Congress of Hypertension (APCH)
  • 発表場所: Cebu city, Philippines
  • 招待講演
• [学会発表] The Mechanism for Activation of Mineralocorticoid Receptor in the Heart and Kidney (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: Gordon Research Conference"The Renin-Angiotensin System Beyond Angiotensin II"
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy(Keynote Lecture)
• [学会発表] The Mechanism for Activation of Mineralocorticoid Receptor in the Heart and Kidney (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: Gordon Research Conference “The Renin-Angiotensin System Beyond Angiotensin II”
  • 発表場所: Lucca (Barga), Italy
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetics in salt-sensitive hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at the 8th annual Winter Research Meeting on Translational Basic Science, European Society of cardiology
  • 発表場所: Les Diablerets- Switzerland
  • 招待講演
• [学会発表] Salt, obesity and hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at The 5th Pulse of Asia
  • 発表場所: Seol, Korea(Plenary Lecture)
• [学会発表] The kidney and hypertension : The pathogenesis of Salt-Sensitive Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Hong Kong(Plenary Lecture)
• [学会発表] Mineralocorticoid Receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at Cardiovascular Seminar"Fundamental Mechanisms of Hypertension", American Heart association (AHA)
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 招待講演
• [学会発表] The Mechanism of salt-sensitive hypertension,salt, obesity and hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at Ruijin Hospital (Prof. Pingjin Gao, Shanghai Jiaotong University, School of Medicine),at the 7th Oriental Congress of cardiology(OCC)
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] "Honorary Membership Award"and Lecture"The pathogenesis of Salt-sensitive hypertension" (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at Working group of kidney at ESH meeting
  • 発表場所: Milan on
• [学会発表] Chairperson at Basic and Clinical Science"Flipping the Switch : Small GTPases in CKD" (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at American Society of Nephrology (ASN)
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Salt, obesity and hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: The 5th Pulse of Asia
  • 発表場所: Soel, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] The pathogenesis of Salt-sensitive hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: Working group of kidney at ESH meeting
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 招待講演
• [学会発表] The kidney and hypertension: The pathogenesis of Salt-Sensitive Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Hong Kong, China
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetics in salt-sensitive hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: 8th annual Winter Research Meeting on Translational Basic Science, European Society of Cardiology
  • 発表場所: Les Diablerets- Switzerland
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of Rac1-mineralocorticoid pathway in proteinuric kidney disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at the 9th International Podocyte Conference
  • 発表場所: Miami, Florida USA
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism of salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: the 22nd European Society of Hypertension (ESH)
  • 発表場所: London, United Kingdom
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Sympathetic nervous system in salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at the satellite meeting of ISH 2012:"The neuropathophysiology of hypertension-an emerging therapeutic target"
  • 発表場所: Palm Cove, Queensland
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism of salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at the 24th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH)
  • 発表場所: Sydney(Plenary lecture)
• [学会発表] Rac1-MR activation in salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at the satellite meeting of ISH 2012:"Aldosterone and salt : Heart and kidney"
  • 発表場所: Palm Cove Queensland
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of Rac1-MR pathway in salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at the 45th annual meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, US(Symposium lecture)
• [学会発表] Role of Rac1-MR pathway in salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T.
  • 学会等名: at European Section of Aldosterone Council
  • 発表場所: Hannover, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of Rac1-mineralocorticoid pathway in proteinuric kidney disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: 9th International Podocyte Conference
  • 発表場所: Miami, USA
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism of salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: 22nd European Society of Hypertension (ESH)
  • 発表場所: London, United Kingdom
  • 招待講演
• [学会発表] The mechanism of salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: 24th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH)
  • 発表場所: Sydbey, Australia
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of Rac1-MR pathway in salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: 45th annual meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Rac1-MR pathway in salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita T
  • 学会等名: European Section of Aldosterone Council
  • 発表場所: Hannover, Germany
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.c-epi.rcast.u-tokyo.ac.jp/