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蛋白相互作用阻害による新規高血圧治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 24659412
研究種目

挑戦的萌芽研究

配分区分基金
研究分野 腎臓内科学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

頼 建光  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (80334431)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワードWNKキナーゼ / OSR1 / SPAK / SLC12A輸送体 / NCC / NKCC1 / NKCC2 / 蛍光相関分光法 / Slc12a輸送体 / ELISA
研究成果の概要

WNKキナーゼ-OSR1/SPAKキナーゼ-SLC12a輸送体シグナル伝達系は、腎臓での塩分再吸収や血管平滑筋収縮の調節を通じて、血圧調節に重要な役割を果たしている。本研究では、蛋白-蛋白相互作用阻害という観点から、このシステムの阻害物質のスクリーニングを行い、新規の高血圧治療薬の創薬を行うことを目的とした。 (1) 蛍光相関分光法を用いたWNK - SPAK結合阻害薬のスクリーニングと(2) ELISAを用いたSPAK直接阻害薬のスクリーニングという二つのアプローチから、WNKシグナル遮断薬、ひいては新規作用機序を持つ降圧利尿薬の有望なシーズを得ることに成功した。

報告書

(4件)
  • 2014 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2013 実施状況報告書
  • 2012 実施状況報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2015 2014 2013 2012

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 11件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (13件)

  • [雑誌論文] Kelch-Like Protein 2 Mediates Angiotensin II-With No Lysine 3 Signaling in the Regulation of Vascular Tonus2015

    • 著者名/発表者名
      Zeniya M, Morimoto N, Takahashi D, Mori Y, Mori T, Ando F, Araki Y, Yoshizaki Y, Inoue Y, Isobe K, Nomura N, Oi K, Nishida H, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol

      巻: 26 号: 9 ページ: 2129-2138

    • DOI

      10.1681/asn.2014070639

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of with-no-lysine kinase signaling by Kelch-like proteins2014

    • 著者名/発表者名
      Uchida S, Sohara E, Rai T, Sasaki S
    • 雑誌名

      Biol Cell

      巻: 106 (2) ページ: 45-56

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] WNK4 is the major WNK kinase positively regulating NCC in the mouse kidney2014

    • 著者名/発表者名
      Takahashi D, Mori T, Nomura N, Khan MZ, Araki Y, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Biosci Rep

      巻: 34 (3) 号: 3 ページ: 195-205

    • DOI

      10.1042/bsr20140047

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impaired degradation of WNK1 and WNK4 kinases causes PHAII in mutant KLHL3 knock-in mice2014

    • 著者名/発表者名
      Susa K, Sohara E, Rai T, Zeniya M, Mori Y, Mori T, Chiga M, Nomura N, Nishida H, Takahashi D, Isobe K, Inoue Y, Takeishi K, Takeda N, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Hum Mol Genet

      巻: 23 (19) 号: 19 ページ: 5052-60

    • DOI

      10.1093/hmg/ddu217

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discovery of Novel SPAK Inhibitors That Block WNK Kinase Signaling to Cation Chloride Transporters2014

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi E, Mori T, Zeniya M, Isobe K, Ishigami-Yuasa M, Fujii S, Kagechika H, Ishihara T, Mizushima T, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol

      巻: 26 号: 7 ページ: 1525-1536

    • DOI

      10.1681/asn.2014060560

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dietary salt intake regulates WNK3-SPAK-NKCC1 phosphorylation cascade in mouse aorta through angiotensin II2013

    • 著者名/発表者名
      Zeniya M, Sohara E, Kita S, Iwamoto T, Susa K, Mori T, Oi K, Chiga M, Takahashi D, Yang SS, Lin SH, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Hypertension

      巻: 62(5) 号: 5 ページ: 872-8

    • DOI

      10.1161/hypertensionaha.113.01543

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemical library screening for WNK signalling inhibitors using fluorescence correlation spectroscopy.2013

    • 著者名/発表者名
      Mori, T.; Kikuchi, E.; Watanabe, Y.; Fujii, S.; Ishigami-Yuasa, M.; Kagechika, H.; Sohara, E.; Rai, T.; Sasaki, S.; Uchida, S.
    • 雑誌名

      Biochem. J.

      巻: 455 号: 3 ページ: 339-345

    • DOI

      10.1042/bj20130597

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Decrease of WNK4 ubiquitination by disease-causing mutations of KLHL3 through different molecular mechanisms2013

    • 著者名/発表者名
      Mori Y, Wakabayashi M, Mori T, Araki Y, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 439(1) 号: 1 ページ: 30-4

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.08.035

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] KLHL2 interacts with and ubiquitinates WNK kinases2013

    • 著者名/発表者名
      Takahashi D, Mori T, Wakabayashi M, Mori Y, Susa K, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 437(3) 号: 3 ページ: 457-62

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.06.104

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired KLHL3-mediated ubiquitination of WNK4 causes human hypertension.2013

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi M
    • 雑誌名

      Cell Rep.

      巻: 28 号: 3 ページ: 858-868

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2013.02.024

    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of heterozygous deletion of WNK1 on the WNK-OSR1/SPAK-NCC/NKCC1/NKCC2 signal cascade in the kidney and blood vessels.2012

    • 著者名/発表者名
      Susa K
    • 雑誌名

      Clin Exp Nephrol.

      巻: 16(4) ページ: 530-8

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] KLHL2 Mediates Angiotensin II-WNK3 Signaling Involved in the Regulation of Vascular Tonus.2014

    • 著者名/発表者名
      Zeniya M, Takahashi D, Mori Y, Mori T, Ando F, Nomura N, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2014
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 年月日
      2014-11-13 – 2014-11-15
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Molecular Pathogenesis of PHAII in KLHL3R528H/+ Knock-In Mice2014

    • 著者名/発表者名
      Susa K, Sohara E, Tatemitsu Rai T, Zeniya M, Mori Y, Takayasu Mori T, Chiga M, Takahashi D, Inoue Y, Isobe K, Takeda N, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2014
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 年月日
      2014-11-13 – 2014-11-15
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Phosphorylation of KLHL3 in the Kelch-Repeat Regulates Its Binding Ability to WNK42014

    • 著者名/発表者名
      Yoshizaki Y, Sohara E, Mori T, Mori Y, Wakabayashi M, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2014
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 年月日
      2014-11-13 – 2014-11-15
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] p62-Mediated Selective Autophagy Is Involved in KLHL3-Dependent WNK4 Degradation2014

    • 著者名/発表者名
      Mori Y, Wakabayashi M, Takayasu Mori T, Zeniya M, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2014
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 年月日
      2014-11-13 – 2014-11-15
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Impaired degradation of WNK1 and WNK4 kinases causes PHAII in Mutant KLHL3 knock-in mice2014

    • 著者名/発表者名
      Sohara E, Susa K, Rai T, Zeniya M, Mori Y, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology
    • 発表場所
      Tokyo, Japan
    • 年月日
      2014-05-14 – 2014-05-17
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Chemical library screening for WNK signaling inhibitors by using fluorescent correlation spectroscopy2013

    • 著者名/発表者名
      Mori T, Kikuchi E, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2013
    • 発表場所
      Atlanta, U.S.A.
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] Impaired KHLH3-mediated ubiquitination of WNK4 activates OSR1 and SPAK kinases-NaCl cotransporter (NCC) signaling and causes hypertension2013

    • 著者名/発表者名
      Wakabayashi M, Mori T, Isobe K, Sohara E, Susa K, Araki Y, Chiga M, Kikuchi E, Nomura N, Mori Y, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2013
    • 発表場所
      Atlanta, U.S.A.
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] Analyses of KHLH3 mutants that cause Pseudohypoaldosteronism type II2013

    • 著者名/発表者名
      Mori Y, Wakabayashi M, Mori T, Araki Y, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2013
    • 発表場所
      Atlanta, U.S.A.
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] KHLH2 interacts with and ubiquitinates WNK4 kinases2013

    • 著者名/発表者名
      Takahashi D, Mori T, Wakabayashi M, Mori Y, Susa K, Zeniya M, Rai T, Sohara E, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2013
    • 発表場所
      Atlanta, U.S.A.
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] WNK3 regulates blood pressure through the regulation of vascular OSR1/SPAK-NKCC1 phosphorylation cascade2013

    • 著者名/発表者名
      Zeniya M, Sohara E, Oi K, Chiga M, Susa K, Mori T, Takahashi D, Rai T, Sasaki S, Uchida S
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2013
    • 発表場所
      Atlanta, U.S.A.
    • 関連する報告書
      2013 実施状況報告書
  • [学会発表] Chemical Library Screening for Direct SPAK Inhibitors by a Newly Devoloped ELISA.2012

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi E
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2012
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
  • [学会発表] Dietary Salt Intake and Angiotensin II Regulates WNK-SPAK-NKCC1 Phosphorylation Cascade in Mouse Aorta.2012

    • 著者名/発表者名
      Zeniya M
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2012
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
  • [学会発表] Generation and Analysis of WT-WNK4 Transgenic Mice Reveal the Physiological Role of WNK4.2012

    • 著者名/発表者名
      Mori T
    • 学会等名
      American Society of Nephrology Kidney Week 2012
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書

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公開日: 2013-05-31   更新日: 2019-07-29  

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