ヒト疾患関連アミロイド線維とＡＡＡ型シャペロンの相互作用

• 研究課題/領域番号: 24659432
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 小椋 光 熊本大学, 発生医学研究所, 教授 (00158825)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: AAA型シャペロン / VCP / 神経変性疾患 / TDP-43 / アミロイド線維 / 高速原子間力顕微鏡

研究概要

AAA型シャペロンVCPの変異により発症する神経変性疾患では、TDP-43の凝集体が蓄積する。VCP のTDP-43アミロイド線維への特異的結合を生化学的解析及び高速原子間力顕微鏡観察で証明した。疾患関連変異はTDP-43アミロイド線維との結合能を低下させた。ATP存在下で、VCPはTDP-43凝集体を有意に脱凝集した。線虫のVCPホモログCDC-48のN-D1リングが、ATP存在下でD2リングに対してぶるぶると震えるような回転運動をすることを高速AFMで解析し、その後、ヒトVCPについても同様の結果を得た。VCPの運動が脱凝集に働くモデルについて論じた。

研究成果

• [雑誌論文] High-speed atomic force microscopic observation of ATP-dependent rotation of the AAA+ chaperone p97 (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Noi, D. Yamamoto, S. Nishikori, K. Arita-Morioka, T. Ando, T. Ogura
  • 雑誌名: Structure 巻: 21 号: 11 ページ: 1992-2002
  • DOI: 10.1016/j.str.2013.08.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDC-48/p97 is required for proper meiotic chromosome segregation via controlling AIR-2/Aurora B kinase localization in Caenorhabditis elegans. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasagawa Y, Higashitani A, Urano T, Ogura T, Yamanaka K.
  • 雑誌名: J Struct Biol. 巻: 179 号: 2 ページ: 104-111
  • DOI: 10.1016/j.jsb.2012.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caenorhabditis elegans fidgetin homolog FIGL-1, a nuclear-localized AAA ATPase, binds to SUMO. (2012)
  • 著者名/発表者名: Onitake, A., Yamanaka, K., Esaki, M., and Ogura, T.
  • 雑誌名: J. Struct. Biol. 巻: (in press) 号: 2 ページ: 143-151
  • DOI: 10.1016/j.jsb.2012.04.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] The C-terminal -helix of SPAS-1, a Caenorhabditis elegans spastin homologue, is crucial for microtubule severing. (2012)
  • 著者名/発表者名: Onitake, A., Matsushita-Ishiodori, Y., Johjima, A., Esaki, M., Ogura, T., and Yamanaka, K.
  • 雑誌名: J. Struct. Biol. 巻: (in press) 号: 2 ページ: 138-142
  • DOI: 10.1016/j.jsb.2012.04.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdc48p/p97-mediated regulation of mitochondrial morphology is Vms1p independent. (2012)
  • 著者名/発表者名: Esaki, M., and Ogura, T.
  • 雑誌名: J. Struct. Biol. 巻: (in press) 号: 2 ページ: 112-120
  • DOI: 10.1016/j.jsb.2012.04.017
  • 査読あり
• [学会発表] Adaptors of p97 and disease-associated p97 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, K., Murayama, Y., and Ogura, T.
  • 学会等名: 231st IMEG seminars & Minisymposium
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学発生医学研究所
• [学会発表] High-speed AFM observation of ATP-dependent rotation of the AAA chaperone p97 and its interaction with TDP-43 amyloid fibrils. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noi, K., Yamamoto, D., Arita-Morioka, K., Ando, T., and Ogura, T.
  • 学会等名: 231st IMEG seminars & Minisymposium
  • 発表場所: 熊本市 熊本大学発生医学研究所
• [学会発表] Dynamics of p97 and the 26S proteasome in action revealed by high-speed atomic force microscopy (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura, T., Noi, K., Okuno, T., Arita-Morioka, K., Yamamoto, D., Okawa, A., Tsuchiya, H., Saeki, Y., Ando, T., Esaki, M., and Yamanaka, K.
  • 学会等名: EMBO Workshop on AAA+ Proteins : from mechanism and disease to targets
  • 発表場所: Neuss, Germany
• [学会発表] Functional analysis of disease-associated mutant CDC-48/p97/VCP in C. elegans (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, K., Murayama, Y., and Ogura, T.
  • 学会等名: EMBO Workshop on AAA+ Proteins : from mechanism and disease to targets
  • 発表場所: Neuss, Germany
• [学会発表] Biochemical analysis of molecular mechanisms of the interaction between VCP/p97 and amyloid fibrils of TDP-43 (2013)
  • 著者名/発表者名: Noi, K., Arita-Morioka, K., Ogi, H., Hirao, M., and Ogura, T.
  • 学会等名: EMBO Workshop on AAA+ Proteins : from mechanism and disease to targets
  • 発表場所: Neuss, Germany
• [学会発表] 分子シャペロンVCP/p97とTDP-43アミロイド線維の相互作用の分子機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野井健太郎,有田-森岡健一,小椋光
  • 学会等名: 第13回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 鳥取市、とりぎん文化会館
• [学会発表] AAA chaperones, focusing on the molecular mechanism of p97 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura, T., Noi, K., Arita-Morioka, K., Yamamoto, D., Ando, T., Nishikori, S., Esaki, M., and Yamanaka, K.
  • 学会等名: EMBO Conference The biology of molecular chaperones : From molecules, organelles and cells to misfolding diseases
  • 発表場所: Santa Margherita de Pula, Italy
• [学会発表] Dynamics of p97 and the 26S proteasome in action revealed by high-speed atomic force microscopy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura, T., Noi, K., Okuno, T., Arita-Morioka, K., Yamamoto, D., Okawa, A., Tsuchiya, H., Saeki, Y., Ando, T., Esaki, M., and Yamanaka, K.
  • 学会等名: EMBO Workshop on AAA+ Proteins
  • 発表場所: Commundo Hotel, Neuss, Germany.
  • 招待講演
• [学会発表] Functional analysis of disease-associated mutant CDC-48/p97/VCP in C. elegans. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, K., Murayama, Y., and Ogura, T.
  • 学会等名: EMBO Workshop on AAA+ Proteins
  • 発表場所: Commundo Hotel, Neuss, Germany.
• [学会発表] Biochemical analysis of molecular mechanisms of the interaction between VCP/p97 and amyloid fibrils of TDP-43. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noi, K., Arita-Morioka, K., Ogi, H., Hirao, M., and Ogura, T.
  • 学会等名: EMBO Workshop on AAA+ Proteins
  • 発表場所: Commundo Hotel, Neuss, Germany.
• [学会発表] AAA chaperones, focusing on the molecular mecanism of p97. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura, T., Noi, K., Arita-Morioka, K., Yamamoto, D., Ando, T., Nishikori, S., Esaki, M., and Yamanaka, K.
  • 学会等名: EMBO Conference
  • 発表場所: Santa Margherita de Pula, Italy
  • 招待講演
• [学会発表] 線虫を用いた疾患型変異CDC-48/p97/VCPの機能解析. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山中 邦俊, 村山 佑樹, 小椋 光
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸市、神戸国際展示場
• [学会発表] 分子シャペロンVCP/p97とTDP-43アミロイド線維の相互作用の分子機構の解析. (2013)
  • 著者名/発表者名: 野井 健太郎, 有田ー森岡 健一, 小椋 光
  • 学会等名: 第13回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 鳥取市、とりぎん文化会館
• [学会発表] 分子シャペロンVCP/p97とTDP-43アミロイド線維の相互作用の分子機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野井健太郎,有田-森岡健一,小椋光
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡,マリンメッセ福岡
• [学会発表] High-speed atomic force microscopy of ATP-dependent rotational movements of p97/VCP and its interaction with amyloid fibrils of TDP-43 (2012)
  • 著者名/発表者名: Noi, K., Yamamoto, D., Arita-Morioka, K., Nishikori, S., Ando, T., and Ogura, T.
  • 学会等名: 3rd Kanazawa Bio-AFM Workshop
  • 発表場所: 金沢、KKR Hotel Kanazawa
• [学会発表] High-speed atomic force microscopy of ATP-dependent rotational movements of p97/VCP and its interaction with amyloid fibrils of TDP-43. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noi, K., Yamamoto, D., Arita-Morioka, K., Nishikori, S., Ando, T., and Ogura, T.
  • 学会等名: 3rd Kanazawa Bio-AFM Workshop
  • 発表場所: 金沢・KKRホテル金沢
• [学会発表] 分子シャペロンVCP/p97とTDP-43アミロイド線維の相互作用の分子機構の解析. (2012)
  • 著者名/発表者名: 野井 健太郎, 有田-森岡 健一, 小椋 光
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡・福岡国際会議場、マリンメッセ福岡
• [図書] FtsH protease-mediated regulation of various cellular functions. Subcell. Biochem, 66, Regulated proteolysis in microorganisms. D. A. Dougan (ed.) (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T., and Ogura, T.
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: Springer
• [図書] FtsH protease. In Handbook of Proteolytic Enzymes, 3rd edition, N. Rawlings and G. Salvesen (ed.) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogura, T., Okuno, T., Suno, R., and Akiyama, Y.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Elsevier Ltd.
• [備考] 熊本大学発生医学研究所分子細胞制御分野のホームページ
  • URL: http://mukb.medic.kumamoto-u.ac.jp/fukusei/index.html
• [備考] 熊本大学発生医学研究所分子細胞制御分野AAAホームページ
  • URL: http://mukb.medic.kumamoto-u.ac.jp/AAA/aaainfo.html
• [備考] 熊本大学発生医学研究所のホームページ
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/index.html
• [備考] 熊本大学発生医学研究所分子細胞制御分野のホームページ
  • URL: http://mukb.medic.kumamoto-u.ac.jp/fukusei/index.html
• [備考] 熊本大学発生医学研究所分子細胞制御分野 AAAホームページ
  • URL: http://mukb.medic.kumamoto-u.ac.jp/AAA/aaainfo.html
• [備考] 熊本大学発生医学研究所のホームページ
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/index.html
• [備考] 熊本大学発生医学研究所分子細胞制御分野のホームページ
  • URL: http://mukb.medic.kumamoto-u.ac.jp/fukusei/index.html
• [備考] 熊本大学発生医学研究所分子細胞制御分野 AAAホームページ
  • URL: http://mukb.medic.kumamoto-u.ac.jp/AAA/aaainfo.html
• [備考] 熊本大学発生医学研究所のホームページ
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/index.html