ＭＤＳにおける異常クローン拡大メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 24659458
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学 (2013); 東京大学 (2012)
• 研究代表者: 真田 昌 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20529044)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / RNAスプライシング / 遺伝子変異 / 造血幹細胞 / 老化

研究概要

近年明らかとなったスプライシング分子変異は、骨髄異形成症候群MDSにおいて重要な遺伝子異常として認識されているが、遺伝子導入実験において変異細胞の生物学的優位性は確認できない。MDSにおいて本異常が選択され、クローナルに増加するのは、MDS特有の分子病態が関与しているとの仮説の下、マウスモデルを用いて検証した。変異が高頻度に観察されるSF3B1のヘテロ欠失マウスの解析により、SF3B1は造血幹細胞において重要な役割を担っていることを示した。MDSにおいて本異常と優位に共存関係にあるTET2の欠失マウスおよび高齢マウス由来の造血幹細胞を用いた競合的移植実験において、優位性は確認できなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yoshida K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (Epub ahead of print) 号: 9 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Landscape of genetic lesions in 944 patients with myel odysplastic syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, Okuno Y, Bacher U, Nagae G, Schnittger S, Sanada M, Kon A, Alpermann T, Yoshida K, Roller A, Nadarajah N, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Chiba K, Tanaka H, Koeffler HP, Klein HU, Dugas M, Aburatani H, Kohlmann A, Miyano S, Haferlach C, Kern W, Ogawa S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28(2) 号: 2 ページ: 241-7
  • DOI: 10.1038/leu.2013.336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal leukemic evolution in myelodysplastic syndromes with TET2 and IDH1/2 mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lin, T. L. Nagata, Y. Kao, H. W. Sanada, M. Okuno, Y. Huang, C. F. Liang, D. C. Kuo, M. C. Lai, C. L. Lee, E. H. Shih, Y. S. Tanaka, H. Shiraishi, Y. Chiba, K. Lin, T. H. Wu, J. H. Miyano, S. Ogawa, S. Shih, L. Y.
  • 雑誌名: Haematologic 巻: 99 号: 1 ページ: 28-36
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.091249
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 2 ページ: 171-175
  • DOI: 10.1038/ng.2872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Oshima M, Wendt GR, Mochizuki-Kashio M, Nagata Y, Sanada M, Miyagi S, Saraya A, Kamio A, Nagae G, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Koseki H, Suzuki Y, Sugano S, Aburatani H, Ogawa S, Iwama A.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 210(12) 号: 12 ページ: 2627-39
  • DOI: 10.1084/jem.20131144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 10 ページ: 1232-1237
  • DOI: 10.1038/ng.2731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 8 ページ: 942-946
  • DOI: 10.1038/ng.2696
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCOR and BCORL1 mutations in myelodysplastic synd romes and related disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Damm F, Chesnais V, Nagata Y, Yoshida K, Scourzic L, Okuno Y, Itzykson R, Sanada M, Shiraishi Y, Gelsi-Boyer V, Renneville A, Miyano S, Mori H, Shih LY, Park S, Dreyfus F, Guerci-Bresler A, Solary E, Rose C, Cheze S, Prebet T, Vey N, Legentil M, Duffourd Y, de Botton S, Preudhomme C, Birnbaum D, Bernard OA, Ogawa S, Fontenav M, Kosmider O.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122(18) 号: 18 ページ: 3169-77
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-469619
  • 査読あり
• [雑誌論文] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 11 ページ: 1293-1200
  • DOI: 10.1038/ng.2759
  • 査読あり
• [雑誌論文] An empirical Bayesian framework for somatic mutation detection from cancer genome sequencing data (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Shiraishi
  • 雑誌名: Nucleic Acid Research 巻: 41 号: 7 ページ: e89-e89
  • DOI: 10.1093/nar/gkt126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 8 ページ: 937-941
  • DOI: 10.1038/ng.2698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deep sequencing in cancer research. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Sanada M, Ogawa S.
  • 雑誌名: Jpnj clin oncol. 巻: 432 号: 2 ページ: 110-5
  • DOI: 10.1093/jjco/hys206
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACTN1 Mutations Cause Congenital Macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治、吉田健一
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 92 号: 3 ページ: 431-438
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smap1 deficiency perturbs receptor trafficking and predisposes mice to myelodysplasia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 123 号: 3 ページ: 1123-1137
  • DOI: 10.1172/jci63711
  • 査読あり
• [雑誌論文] EED mutants impair polycomb repressive complex 2 in myelodysplastic syndrome and related neoplasms (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Sanada M, Matsui H, Yamasaki N, Honda ZI, Shih LY, Mori H, Inaba T, Ogawa S, Honda H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26(12) ページ: 2557-60
• [雑誌論文] EED mutants impair polycomb repressive complex 2 in myelodysplastic syndrome and related neoplasms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Sanada M, Matsui H, Yamasaki N, Honda ZI, Shih LY, Mori H, Inaba T, Ogawa S, Honda H.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 26 号: 12 ページ: 2557-60
  • DOI: 10.1038/leu.2012.146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel splicing-factor mutations in juvenile myelomonocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: 滝田順子、吉田健一
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 号: 8 ページ: 1879
  • DOI: 10.1038/leu.2012.45
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of myelodysplastic syndromes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sanada M, Ogawa S
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 巻: 18 ページ: 3163-3169
  • NAID: 40019688461
  • 査読あり
• [学会発表] Role Of Sf3b1 On Hematopoiesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yamamoto R, Sanada M, Sato A, Shiozawa Y, Yoshida K, Nagata Y, Kon A, Yoshizato T, Otsu M, Isono K, Koseki H, Nakauchi H, Ogawa S.
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2013-12-09
• [学会発表] Role of Sf3b1 on Hematopoiesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yamamoto R, Sanada M, et al.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] Functional Analysis of Cohesin Mutations in Myeloid Neoplasms (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Sanada M, et al.
  • 学会等名: 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm
  • 年月日: 2013-06-15
• [学会発表] AMLにおけるゲノム異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 眞田 昌
  • 学会等名: 第７５回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Sf3b1 on hematopoiesis
  • 著者名/発表者名: Manabu Matsunawa, Ryo Yamamoto, Masashi Sanada, Aiko Sato, Yusuke Shiozawa, Kenichi Yoshida, Yasunobu Nagata, Ayana Kon, Tetsuichi Yoshizato, Makoto Otsu, Kyoichi Isono, Haruhiko Koseki, Hiromitsu Nakauchi, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] FUNCTIONAL ANALYSIS OF COHESIN MUTATIONS IN MYELOID NEOPLASMS
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Masashi Sanada, et al. (2/20)
  • 学会等名: 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm
• [学会発表] Role of Sf3b1 on hematopoiesis
  • 著者名/発表者名: Manabu Matsunawa, Ryo Yamamoto, Masashi Sanada, Aiko Sato, Yusuke Shiozawa, Kenichi Yoshida, Yasunobu Nagata, Ayana Kon, Tetsuichi Yoshizato, Makoto Otsu, Kyoichi Isono, Haruhiko Koseki, Hiromitsu Nakauchi, and Seishi Ogawa
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Novel pathway mutations in myelodysplasia revealed by high-throughput sequencing technology.
  • 著者名/発表者名: 真田 昌
  • 学会等名: 第７１回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 招待講演
• [図書] 「全エクソーム解析による骨髄異形成症候群の原因遺伝子の探索」別冊・医学のあゆみ「エクソーム解析―成果と将来」編集松本直通
  • 著者名/発表者名: 真田昌
  • 出版者: 医歯薬出版