HIV プロテアーゼ二量体化機構の分子・原子レベル解析と新規の二量体化阻害剤開発

• 研究課題/領域番号: 24659484
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 満屋 裕明 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (20136724)
• 研究期間 (年度): 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 新規抗 HIV 剤開発 / プロテアーゼ / 二量体化阻害 / 結晶構造解析 / ESI-MS / HIVプロテアーゼ / 新規薬剤開発

研究概要

質量分析や結晶構造解析を用いて、ヒト免疫不全ウィルス (HIV) 由来のプロテアーゼ (PR) が二量体を形成する過程の詳細を明らかにしようと試みた。 HIV のプロテアーゼ阻害剤である darunavir (DRV) が PR の二量体形成をどのように阻害しているかを解明し、更に HIV が DRV に対する耐性を獲得する機構を解明する重要な知見を得た。本成果は、PR の二量体化を阻害し、薬剤耐性が出現し難い新規抗 HIV 薬開発を加速度的に進めると強く期待される。

研究成果

• [雑誌論文] GRL-0519, a Novel Oxatricyclic Ligand-Containing Nonpeptidic HIV-1 Protease Inhibitor (PI), Potently Suppresses Replication of a Wide Spectrum of Multi-PI-Resistant HIV-1 Variants In Vitro, Antimicrob (2013)
  • 著者名/発表者名: Amano M, Tojo Y, Gomez PMS, Campbell JR, Das D, Aoki M, Xu CX, Rao KV, Ghosh AK, and Mitsuya H
  • 雑誌名: Agents Chemother 巻: 57 号: 5 ページ: 2036-2046
  • DOI: 10.1128/aac.02189-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect oftranslocation defective reversetranscriptase inhibitors on theactivity of n348i, a connectionsubdomain drug resistant HIV-1 reversetranscriptase mutant. (2012)
  • 著者名/発表者名: Michailidis E, Singh K, Ryan EM,Hachiya A, Ong YT, Kirby KA, MarchandB, Kodama EN, Mitsuya H, Parniak MA,Sarafianos SG
  • 雑誌名: Cell. Mol. Biol 巻: 58 ページ: 187-195
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3551986/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the Protease Dimerization Inhibition Activity of Tipranavir (TPV) and Its Association with the Acquisition of Resistance to TPV by HIV- 1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Manabu Aoki, Matthew L. Danish, Hiromi Aoki- Ogata, Masayuki Amano, Kazuhiko Ide, Debananda Das, Yasuhiro Koh, and Hiroaki Mitsuya
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 86 号: 24 ページ: 13384-13396
  • DOI: 10.1128/jvi.07234-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response of simianimmunodeficiency virus to the novelnucleoside reverse transcriptaseinhibitor4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine in vitro and in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murphey-Corb, M., Rajakuma, P.,Michael., H., Nyaundi, J., Didier,P.J., Reeve, A.B., Mitsuya, H.,Sarafianos, S.G., and Parniak MA
  • 雑誌名: AntimicrobAgents Chemother. 巻: 56 号: 9 ページ: 4707-4712
  • DOI: 10.1128/aac.00723-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR5 inhibitors:emergence, success, and challenges (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., Das, D. Nakata, H., andMitsuya, H
  • 雑誌名: Expert Opin Emerging Drugs 巻: 17 号: 2 ページ: 135-145
  • DOI: 10.1517/14728214.2012.673584
  • 査読あり
• [雑誌論文] Balancing antiviralpotency and host toxicity: identifyinga nucleotide inhibitor with an optimalkinetic phenotype for HIV-1 reversetranscriptase. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sohl, C.D., Kasiviswanathan, R., Kim,J., Pradere, U., Schinazi, R.F.,Copeland, W.C., Mitsuya, H., Baba, M.,Anderson, K.S.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 82 号: 1 ページ: 125-133
  • DOI: 10.1124/mol.112.078758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substituent effects on P2-cyclopentyltetrahydrofuranyl urethanes : Design, synthesis, and X- ray studies of potent HIV- 1 protease inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Chapsal BD, Steffey M, Agniswamy J, Wang YF, Amano M, Weber IT, Mitsuya H
  • 雑誌名: Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 巻: 22 号: 6 ページ: 2308-2311
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.01.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancing protein backbone binding- -a fruitful concept for combating drugresistant HIV (2012)
  • 著者名/発表者名: Ghosh AK, Anderson DD, Weber IT, Mitsuya H
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition in English 巻: 51 号: 8 ページ: 1778-1802
  • DOI: 10.1002/anie.201102762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of interaction of humanmitochondrial DNA polymerase γ withthe novel nucleoside reversetranscriptase inhibitor 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine indicates alow potential for host toxicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Sohl, C.D., Singh, K., Kasiviswanathan,R., Copeland, W.C., Mitsuya, H.,Sarafianos, S.G., Anderson, K.S
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother 巻: 56 号: 3 ページ: 1630-1634
  • DOI: 10.1128/aac.05729-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical, inhibition, and inhibitor resistance studies of xenotropic murine leukemia virus-related virus reverse transcriptase. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanyaradzwa P. Ei-Ichi Kodama, et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 40 号: 1 ページ: 345-359
  • DOI: 10.1093/nar/gkr694
  • 査読あり
• [学会発表] HIV プロテアーゼ二量体化機構及び darunavir の二量体化阻害メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 高宗 暢暁, 三隅 将吾, 青木学, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第26回 エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 慶應義塾大学 日吉キャンパス(神奈川)
• [学会発表] Thebinding properties of darunavir toHIV-1 protease monomer subunit (2012)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hayashi, Nobutoki Takamune,Manabu Aoki, Yasuhiro Koh, ShogoMisumi and Hiroaki Mitsuya
  • 学会等名: 第13回熊本エイズセミナー・グローバルCOE 合同シンポジウム
  • 発表場所: ホテル日航熊本(熊本)
• [学会発表] HIV プロテアーゼ二量体化機構及び DRV の二量体化阻害メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 高宗 暢暁, 三隅 将吾, 青木学, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第14回 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 京都市国際交流会館(京都)
• [学会発表] The binding properties of darunavir to HIV-1 protease monomer subunit. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hayashi, Nobutoki Takamune, Manabu Aoki, Yasuhiro Koh, Shogo Misumi & (Hiroaki Mitsuya)
  • 学会等名: 第13回熊本エイズセミナー・グローバルCOE合同シンポジウム
  • 発表場所: ホテル日航熊本、阿蘇グランヴィリオホテル
• [学会発表] Binding properties of darunavir to the HIV-1 protease monomer subunit. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hironori Hayashi, Nobutoki Takamune, Manabu Aoki, Yasuhiro Koh, Shogo Misumi & (Hiroaki Mitsuya)
  • 学会等名: 第13回熊本エイズセミナー・グローバルCOE合同シンポジウム
  • 発表場所: ホテル日航熊本、阿蘇グランヴィリオホテル
• [学会発表] HIVプロテアーゼ二量体化機構及びDRVの二量体化阻害メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 高宗 暢暁, 三隅 将吾, 青木 学, (満屋 裕明)
  • 学会等名: 第14回 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 京都市国際交流会館
• [学会発表] HIVプロテアーゼ二量体化機構及びdarunavirの二量体化阻害メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 林 宏典, 高宗 暢暁, 三隅 将吾, 青木 学, 満屋 裕明
  • 学会等名: 第26回 エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 慶應義塾大学 日吉キャンパス
• [図書] Development of the first AIDSdrugs: AZT and other dideoxynucleosides.In Human Immunodeficiency Virus ReverseTranscriptase (2013)
  • 著者名/発表者名: Yarchoan, R. and Mitsuya, H., A
  • 出版者: Bench-to-Bedside Success (S.F.J. Le Griceand M. Goette, eds.), Springer Publishing,New York