新規スクリーニング法を用いた変形性膝関節症治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 24659665
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 矢野 文子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80529040)
• 研究分担者: 森崎 裕 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30508099)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 変形性膝関節症 / 軟骨再生 / 低分子化合物

研究成果の概要

Col2-GFP-ATDC5システムによる2500種類の低分子化合物スクリーニングの結果、軟骨分化促進化合物としてTD-198946（TD）を同定した。OA治療候補薬として、TD-198946の効果を見る為に、マウスOAモデル（予防モデルもしくは治療モデル）の膝関節腔内に注射を行ったところ、膝関節軟骨組織の修復と破壊抑制に効果があることが示唆された。TDのターゲット分子を探索するためにDNAマイクロアレイと直接の標的分子を探索するためにLC-MSMS解析を行い、in vitroでの作用メカニズムの解析を行った。TD-198946はRunx1の発現を上昇させ、軟骨分化を促進させることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription factor Hes1 modulates osteoarthritis development in cooperation with calcium/calmodulin-dependent protein kinase 2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Taketomi S, Saito T, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112 号: 10 ページ: 3080-5
  • DOI: 10.1073/pnas.1419699112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] <b>Regulation of mouse chondrocyte differentiation by CCAAT/enhancer-binding pr</b><b>oteins </b> (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuma T, Hirata M, Yano F, Mori D, Kawaguchi H, Chung UI, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 36 号: 1 ページ: 21-29
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.21
  • NAID: 130004903876
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease-modifying effects of TD-198946 on progressed osteoarthritis in a mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Saito T, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 73 号: 11 ページ: 2062-4
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205672
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of SCAN domain zinc-finger gene ZNF449 as a novel factor of chondrogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Saito T, et al.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 12 ページ: e115169-e115169
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of Col2a1-EGFP iPS cells for monitoring chondrogenic differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Yano F, Mori D, Ohba S, Hojo H, Otsu M, Eto K, Nakauchi H, Tanaka S, Chung UI, Kawaguchi H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16;8(9) 号: 9 ページ: e74137-e74137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell-sheet technology combined with a thienoindazole derivative small comnound TD-198946 for cartilage regeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano F, Hojo H, et al.
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 34 号: 22 ページ: 5581-5587
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tenomodulin expression in the periodontal ligament enhances cellular adhesion (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Komiyama, S. Ohba, N. Shimohata, K. Nakajima, H. Hojo, F. Yano, T. Takato, D. Docheva, C. Shukunami, Y. Hiraki, and UI. Chung.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 4 ページ: e60203-e60203
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hedgehog-Gli activators direct osteo-chondrogenic function of bone morp hogenetic protein toward osteogenesis in the perichondrium. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 14 ページ: 9924-9932
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.409342
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel disease-modifying osteoarthritis drug candidate targeting Runx1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano, F. et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 72 号: 5 ページ: 748-753
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-201745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study on the stiffness of transverse carpal ligament between normal subjects and carpal tunnel syndrome patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto H, Miura T, Morizaki Y, Uehara K, Ohe T, Tanaka S.
  • 雑誌名: Hand Surg. 巻: 18 号: 02 ページ: 209-214
  • DOI: 10.1142/s0218810413500251
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-catenin regulates PTH/PTHrP receptor signals and chondrocyte hypertrophy through binding to its intracellular C-terminal region (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano, F., Saito, T., Ogata, N., Yamazawa, T., Iino, M., Chung, U.I. and Kawaguchi, H
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 65 号: 2 ページ: 429-435
  • DOI: 10.1002/art.37779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanog promotes osteogenic differentiation of the mouse mesenchymal cell line C3H10T1/2 by modulating bone morphogenetic protein(BMP) signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara T, Ohba S, Yano F, Kawaguchi H, Chung UI, Saito T, Yonehara Y, Nakatsuka T, Mori Y, Takato T, and Hoshi K
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: (in press) 号: 1 ページ: 163-71
  • DOI: 10.1002/jcp.24116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trehalose treatment suppresses inflammation, oxidative stress, and vasospasm induced by experimental subarachnoid hemorrhage (2012)
  • 著者名/発表者名: Echigo R, Shimohata N, Karatsu K, Yano F, Kayasuga-Kariya Y, Fujisawa A, Ohto T, Kita Y, Nakamura M, Suzuki S, Mochizuki M, Shimizu T, Chung UI, Sasaki N
  • 雑誌名: J Transl Med 巻: 10 号: 1 ページ: 80-80
  • DOI: 10.1186/1479-5876-10-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gli1 protein participates in Hedgehog-mediated specification of osteoblast lineage during endochondral ossification (2012)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, 他
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 21 ページ: 17860-17869
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.347716
  • 査読あり
• [学会発表] 変形性関節症治療を目指した軟骨再生医療研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子、齋藤琢
  • 学会等名: 第42回日本関節病学会
  • 発表場所: 虎ノ門ヒルズ、東京
  • 年月日: 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] 新規OA治療候補化合物はRunx1をターゲットとしている (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子、北條宏徳、大庭伸介、深井厚、保坂陽子、池田敏之、斎藤琢、平田真、筑田博隆、高戸毅、川口浩、鄭 雄一
  • 学会等名: 第33回日本運動器移植・再生医学研究会
  • 発表場所: 第一ホテル両国、東京
  • 年月日: 2014-09-27
• [学会発表] A novel disease-modifying osteoarthritis drug candidate targeting Runx1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yano, Yoko Hosaka, Atsushi Fukai, Taku Saito, Hironori Hojo, Shinsuke Ohba, Hiroshi Kawaguchi, Tsuyoshi Takato, Ung-il Chung
  • 学会等名: 第14回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール、東京
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] 新規ＯＡ治療候補化合物はRunx1をターゲットとしている. (2014)
  • 著者名/発表者名: 矢野文子, 北條宏徳, 大庭伸介, 深井厚，保坂陽子，池田敏之, 斎藤琢, 平田真， 筑田博隆，高戸毅, 川口浩, 鄭雄一
  • 学会等名: 第27回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 京都府医師会館
  • 招待講演
• [学会発表] A novel disease-modifying osteoarthritis drug candidate targeting Runx1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yano, Yoko Hosaka, Atsushi Fukai, Taku Saito, Hironori Hojo, Shinsuke Ohba, Hiroshi Kawaguchi, Tsuyoshi Takato, Ung-il Chung
  • 学会等名: Frontiers 2013 EPFL Symposium.
  • 発表場所: Swiss Federal Institute of Technology in Lausanne, Lausanne, Switzerland
• [学会発表] 細胞シート工学を用いた新規軟骨再生誘導剤による膝関節軟骨再生法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 1. 矢野文子, 北條宏徳, 大庭伸介, 池田敏之, 斎藤琢, 本阿彌宗紀、平田真、筑田博隆、望月学、佐々木伸雄、高戸毅, 川口浩, 鄭雄一
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Prevention and repair of cartilage degeneration by a novel thienoindazole-derivative compound. (2012)
  • 著者名/発表者名: 1. Fumiko Yano, Yoko Hosaka, Atsushi Fukai, Taku Saito, Hironori Hojo, Shinsuke Ohba, Hiroshi Kawaguchi, Ung-il Chung
  • 学会等名: 2012 World Congress on Osteoarthritis (OARSI).
  • 発表場所: HomeOARSI HomeOARSI 2012.2012 World Congress on OsteoarthritisBarcelona’s International Convention Centre
• [学会発表] 新規ＯＡ治療候補化合物はRunx1をターゲットとしている.
  • 著者名/発表者名: 矢野文子, 保坂陽子，斎藤琢, 北條宏徳, 大庭伸介, 高戸毅, 鄭雄一
  • 学会等名: FIRST合同国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール
• [学会発表] A novel disease-modifying osteoarthritis drug candidate targeting Runx1
  • 著者名/発表者名: Fumiko Yano, Yoko Hosaka, Atsushi Fukai, Taku Saito, Hironori Hojo, Shinsuke Ohba, Hiroshi Kawaguchi, Tsuyoshi Takato, Ung-il Chung
  • 学会等名: 第13回東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール
• [学会発表] 変形性関節症の新規治療候補薬の発見
  • 著者名/発表者名: 矢野文子, 大庭伸介, 鄭雄一
  • 学会等名: 東大病院先端医療開発フォーラム
  • 発表場所: 東京大学 伊藤国際学術研究センター 伊藤謝恩ホール
• [備考] 東京大学医学部附属病院 顎口腔外科・歯科矯正歯科
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~oralsurg/archive.html
• [備考] 東京大学医学部附属病院 整形外科・脊椎外科 研究内容のご案内
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/examination/academic.html
• [備考] 東京大学 鄭雄一研究室 大庭・矢野・鄭グループ
  • URL: http://www.tetrapod.t.u-tokyo.ac.jp/med/index.html
• [備考] 骨軟骨発生・再生研究グループ
  • URL: http://www.tetrapod.t.u-tokyo.ac.jp/med/index.html