口腔環境が口腔がんの悪性化・上皮間葉移行を誘導する機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24659807
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 進藤 正信 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (20162802)
• 研究分担者: 北村 哲也 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (00451451) ; 樋田 京子 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 特任准教授 (40399952) ; 東野 史裕 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 准教授 (50301891)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 上皮間葉移行 / 口腔がん / PTHrP / 癌微小環境 / EMT / CAF

研究概要

口腔がんの腫瘍周囲環境が腫瘍の発生、増殖、浸潤、転移等の悪性化に関与する因子を検索することを目的に研究を行った。副甲状腺 関連タンパクPTHrPは乳がんや前立腺癌の骨転移において重要な役割を果たすことが知られている。口腔がん細胞でもPTHrPが高発現していることを我々は見いだした。さらに実際の口腔がん患者でPTHrP陽性率と腫瘍の転移・再発に有意な相関があることも明らかにし た。腫瘍間質に存在する線維芽細胞は腫瘍血管と同様に正常細胞とは異なった形質を発現していることが報告され、cancer-associate d fibroblast (CAF)と称されている。口腔領域に発生する粘表皮がんで検索したところ、PTHrPを高発現する粘表皮がんの中間細胞集 にCAFが多くみられ、さらに新生血管が豊富に存在し、PTHrP発現腫瘍細胞の悪性形質との関連が示唆された。線維芽細胞株MRC5をPTHr P高発現細胞株HSC2の上清を加えたMRC5では明らかな増殖活性の亢進がみられた。PTHrPsiRNA導入HSC2細胞ではPTHrPのmRNA発現が低下 していることが示され、PTHrPノックダウンHSC2細胞培養上清を加えたMRC5細胞は増殖活性の減弱がみられた。さらに通常培養ではαS MAの発現がほとんどみられないMRC5、DP31、DP36をPTHrP産生癌細胞上清で培養したところ、線維芽細胞株でαSMAの発現が亢進することがWestern blotであきらかになり、PTHrPによる周囲間質に存在する線維芽細胞のがん関連線維芽細胞(CAF)への誘導効果が示された。

研究成果

• [雑誌論文] pp32r1 controls the decay of the RNA-binding protein HuR (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamachi K., Higashino F., Kitamura T., Kakuguchi W., Yanagawa-Matsuda A., Ishikawa M., Kitagawa Y., Totsuka Y. and Shindoh M
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 31 号: 3 ページ: 1103-1108
  • DOI: 10.3892/or.2013.2956
  • NAID: 120005465481
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoplasmic expression of HuR may be a valuable diagnostic tool for determining the potential for malignant transformation of oral verrucous borderline lesions (2014)
  • 著者名/発表者名: Habiba U., Kitamura T., Yanagawa-Matsuda A., Hida K., Higashino F., Ohiro Y., Totsuka Y. and Shindoh M
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 31 号: 4 ページ: 1547-1554
  • DOI: 10.3892/or.2014.3017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysyl oxidase secreted by tumour endothelial cells Promotes angiogenesis and metastasiso (2013)
  • 著者名/発表者名: Osawa T., et al., Ohga N., Akiyama K., Hida Y., Kitayama K., Kawamoto T, , Yamamoto K., Maishi N., Kondoh M., Onodera Y., Fujie M., Nonomura K., Shindoh M., Hida K.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 109(8) 号: 8 ページ: 2237-2247
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of parathyroid hormone-related protein confers malignant potential to mucoepidermoid carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamine K, KitamuraT
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29(6) 号: 6 ページ: 2114-8
  • DOI: 10.3892/or.2013.2393
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANKL synthesized by both stromal cells and cancer cells plays a crucial role in osteoclastic bone resorption induced by oral cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Sato, Ji-Won Lee, Kei Sakamoto, Tadahiro Iimura, Kou Kayamori, Hisataka Yasuda, Masanobu Shindoh, Masako Ito, Ken Omura, Akira Yamaguchi
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 182 号: 5 ページ: 1890-1899
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] The F-prostaglandin receptor is a novel marker for tumor endothelial cells in renal cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K., Ohga N., Maishi N., Hida Y., Kitayama K., Kawamoto T., Osawa T., Suzuki Y., Shinohara N., Nonomura K., Shindoh M., Hida K.
  • 雑誌名: Pathol. Int. 巻: 63(1) 号: 1 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1111/pin.12031
  • 査読あり
• [学会発表] 口腔腫瘍 (2014)
  • 著者名/発表者名: 進藤正信
  • 学会等名: 第3回神戸免疫セミナー
  • 発表場所: 神戸大学総合研究拠点コンベンションホール（神戸）
  • 招待講演
• [学会発表] Podoplanin and HuR expression predict the malignancies in patients with oral epithelial dysplasia (2014)
  • 著者名/発表者名: Umma Habiba, 北村哲也、柳川―松田 彩、樋田京子、東野史裕、進藤正信
  • 学会等名: 第103回日本病理学会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島）
• [学会発表] 口腔癌の顎骨浸潤―基礎と臨床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小野貢伸、鄭 漢忠、進藤正信
  • 学会等名: 第32回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • 招待講演
• [学会発表] Overexpression of podoplanin and HuR may predict the development of oral cancer in patients with oral epithelial dysplasia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Habiba U, Kitamura T, Yanagawa-Matsuda A, Hida K, Higashino F, Shindoh M
  • 学会等名: 第24回日本臨床口腔病理学会総会・学術大会
  • 発表場所: 日本大学理工学部1号館 CSTホール（東京）
• [学会発表] THrP産生口腔がん細胞による間質線維芽細胞の形質変化． (2013)
  • 著者名/発表者名: 福島祐介、安倍嘉彦、加藤寛史、小西絵里奈、松田 彩、北村哲也、樋田京子、東野史裕、進藤正信
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] PTHrP産生口腔がん細胞による間質線維芽細胞の形質変化． (2013)
  • 著者名/発表者名: 福島祐介、安倍嘉彦、加藤寛史、小西絵里奈、松田 彩、北村哲也、樋田京子、東野史裕、進藤正信
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] 腫瘍血管内皮の血管新生におけるLysyl oxidaseの役割． (2012)
  • 著者名/発表者名: 秋山廣輔、大澤崇宏、大賀則孝、樋田泰浩、北山和子、川本泰輔、山本和幸、間石奈湖、近藤美弥子、篠原信雄、野々村克也、進藤正信、樋田京子
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] PTHrPとRANKLは口腔がんの悪性形質発現に関与し、がん微小環境に影響をおよぼす．
  • 著者名/発表者名: 進藤正信
  • 学会等名: 癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 千代田会館（東京）
  • 招待講演