脳特異的かつ選択的な新規オートファジー経路の解明とその生理的意義

• 研究課題/領域番号: 24680038
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 株田 智弘 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 室長 (70535765)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 26,780千円 (直接経費: 20,600千円、間接経費: 6,180千円); 2015年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2014年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2013年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2012年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: リソソーム / オートファジー / RNA分解 / 選択的オートファジー / RNautophagy / DNautophagy / SIDT2 / DNA分解 / LAMP2 / LAMP2C / C9ORF72 / リピートRNA / 細胞内分解 / 膜蛋白質 / 選択的分解 / RNA / RNオートファジー

研究成果の概要

生体の恒常性維持には生体高分子が細胞内で適切に分解されることが必須である。またその破綻は、神経変性疾患をはじめとする様々な疾患に関連していると考えられていることから、細胞内分解システムの解明は生命科学・医科学において極めて重要なテーマの1 つである。本研究では、リソソームがATP依存的に直接RNAまたはDNAを外部から内部に取り込み、分解するという全く新しい細胞内分解システムを世界で初めて発見し、これをRNautophagy及びDNautophagyと名付けた。さらにRNautophagyの生理的役割の1つは、細胞内の定常的なRNA分解であることを見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Lysosomal putative RNA transporter SIDT2 mediates direct uptake of RNA by lysosomes (2016)
  • 著者名/発表者名: Shu Aizawa, Yuuki Fujiwara, Viorica Raluca Contu, Katsunori Hase, Masayuki Takahashi, Hisae Kikuchi, Chihana Kabuta, Keiji Wada & Tomohiro Kabuta
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12 号: 3 ページ: 565-78
  • DOI: 10.1080/15548627.2016.1145325
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RNautophagy/DNautophagy possesses selectivity for RNA/DNA substrates. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hase K, Fujiwara Y, Kikuchi H, Aizawa S, Hakuno F, Takahashi S, Wada K, Kabuta T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 43 号: 13 ページ: 6439-6449
  • DOI: 10.1093/nar/gkv579
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An RNautophagy/DNautophagy receptor, LAMP2C, possesses an arginine-rich motif that mediates RNA/DNA-binding (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Hase K, Wada K, Kabuta T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 460 号: 2 ページ: 281-286
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lysosomal-associated membrane protein 2 Isoforms Are Differentially Affected in Early Parkinson's Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murphy KE, Gysbers AM, Abbott SK, Spiro AS, Furuta A, Cooper A, Garner B, Kabuta T, Halliday GM
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: in press 号: 12 ページ: 1639-1647
  • DOI: 10.1002/mds.26141
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Property of lysosomal storage disease associated with midbrain pathology in the CNS of LAMP-2-deficient mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Furuta A, Kikuchi H, Fujita H, Yamada D, Fujiwara Y, Kabuta T, Nishino I, Wada K, Uchiyama Y
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 巻未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct uptake and degradation of DNA by lysosomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Kikuchi H, Aizawa S, Furuta A, Hatanaka Y, Konya C, Uchida K, Wada K, Kabuta T
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 9 号: 8 ページ: 1167-71
  • DOI: 10.4161/auto.24880
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) act as a novel potentiator of cyclin-dependent kinases to enhance cell proliferation, independent of its hydrolase activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kabuta, T., Mitsui, T., Takahashi, M., Fujiwara, Y., Kabuta, C., Konya, C., Tsuchiya, Y., Hatanaka, Y., Uchida, K., Hohjoh, H., Wada, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288 号: 18 ページ: 12615-12626
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.435701
  • 査読あり
• [雑誌論文] The AP-1 complex regulates intracellular localization of insulin receptor substrate 1, which is required for insulin-like growth factor I-dependent cell proliferation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Yoneyama
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: Volume 33 号: 10 ページ: 1991-2003
  • DOI: 10.1128/mcb.01394-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 associates with stalled ribosomes and contributes to cell survival during cellular stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashi S., Kabuta T., Nagai Y., Tsuchiya Y., Akiyama H., Wada K
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 126(2) 号: 2 ページ: 288-300
  • DOI: 10.1111/jnc.12194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a novel type of autophagy targeting RNA (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Furuta A, Kikuchi H, Aizawa S, Hatanaka Y, Konya C, Uchida K, Yoshimura A, Tamai Y, Wada K, Kabuta T
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 9 号: 3 ページ: 403-9
  • DOI: 10.4161/auto.23002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal storage and advanced senescence in the brain of LAMP-2-deficient Danon disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Furuta A, Wakabayashi K, Haratake J, Kikuchi H, Kabuta T, Mori F, Tokonami F, Katsumi Y, Tanioka F, Uchiyama Y, Nishino I, Wada K
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 125 号: 3 ページ: 459-461
  • DOI: 10.1007/s00401-012-1075-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guideline for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (2012)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ,et al
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 8 号: 4 ページ: 445-544
  • DOI: 10.4161/auto.19496
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel 4EHP-GIGYF2 translational repressor complex is essential for mammalian development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita M, Ler LW, Fabian MR, Siddiqui N, Mullin M, Henderson VC, Alain T, Fonseca BD, Karashchuk G, Bennett CF, Kabuta T, Higashi S, Larsson O, Topisirovic I, Smith RJ, Gingras AC, Sonenberg N.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 32 号: 17 ページ: 3585-3593
  • DOI: 10.1128/mcb.00455-12
  • 査読あり
• [学会発表] RNautophagy/DNautophagyのメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2015-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] Direct uptake and degradation of RNA/DNA by lysosomes (2014)
  • 著者名/発表者名: Kabuta T
  • 学会等名: The 16th Norteastern Asian Symposium on Autophagy
  • 発表場所: The Westin Chosun Busan Hotel, Busan, Republic of Korea
  • 年月日: 2014-12-18 – 2014-12-21
  • 招待講演
• [学会発表] RNautophagy/DNautophagyの分子メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第8回オートファジー研究会・文部科学省科学研究費補助金「新学術領域」オートファジーの集学的研究 分子基盤から疾患まで 第2回班会議
  • 発表場所: 札幌、シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ
  • 年月日: 2014-11-09 – 2014-11-11
• [学会発表] A Novel Type of autophagy targeting RNA and its possible involvement in Danon disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Kabuta T
  • 学会等名: Max Planck Institute & National Center of Neurology and Psychiatry Joint Symposium
  • 発表場所: The Prince Hakone, Hakone
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] リソソームにおける新たな核酸分解システム (2014)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都、国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 精神疾患の病因に関与する物質・因子の解析：テストステロンおよびリソソーム分解との関連性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘, 畑中悠佑, 和田圭司
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会合同年会
  • 発表場所: 奈良、奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] 新たなオートファジーシステムRNautophagyの発見とそのメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー オートファジーと疾患
  • 発表場所: 大阪、大阪大学蛋白質研究所
  • 招待講演
• [学会発表] Discovery of Novel RNA/DNA degradation systems (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Wada K, Kabuta T
  • 学会等名: New Frontier of Molecular Neuropathology 2014
  • 発表場所: Tokyo, Tokyo Medical and Dental University, M&D Tower
• [学会発表] A Novel Type of Autophagy that Targets RNA. Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuji war a Y, Furuta A, Kikuchi H, Aizawa S, Hatanaka Y, Konya C, Uchida K, Wada K, Kabuta T.
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology, Autophagy, Inflammation and Immunity
  • 発表場所: Fairmont The Queen Elizabeth Montreal, Canada
  • 年月日: 2013-02-18
• [学会発表] 新規核酸分解システムRNautophagy/DNautophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘
  • 学会等名: 第7回オートファジー研究会
  • 発表場所: 静岡、ヤマハリゾートつま恋カンファレンスセンター
• [学会発表] 脳におけるRNAを標的とした新規オートファジー経路 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤原悠紀, 和田圭司, 株田智弘
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都、京都国際会館
  • 招待講演
• [学会発表] Direct Uptake and Degradation of RNA by Lysosomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Wada K, Kabuta T
  • 学会等名: EMBO Conference: Autophagy: molecular mechanism, physiology and pathology
  • 発表場所: Norway, Hurtigruten MS Trollfjord
• [学会発表] RNAを標的とする新たなオートファジー機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤原悠紀, 古田晶子, 菊地寿枝, 相澤修, 畑中悠佑, 紺谷千穂, 内田健康, 和田圭司, 株田智弘
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2012-12-11
• [図書] Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, Infection, and Aging (2013)
  • 著者名/発表者名: Kabuta T, Fujiwara Y, Wada K
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Elsevier
• [図書] 生化学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 株田智弘、藤原悠紀、和田圭司
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 日本生化学会
• [備考]
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html
• [産業財産権] 異常核酸分解誘導剤 (2015)
  • 発明者名: 株田智弘, 藤原悠紀, 和田圭司, 相澤修, 長谷勝徳
  • 権利者名: 国立精神・神経医療研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-10-09
  • 外国
• [産業財産権] 異常核酸分解誘導剤 (2014)
  • 発明者名: 株田智弘, 藤原悠紀, 和田圭司, 相澤修, 長谷勝徳
  • 権利者名: 国立精神・神経医療研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-209340
  • 出願年月日: 2014-10-10