特殊環状ペプチドライブラリとヒト培養細胞株を用いた細胞表面分子標的医薬の探索

• 研究課題/領域番号: 24681047
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 敬行 東京大学, 理学(系)研究科(研究院), 助教 (90567760)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 26,910千円 (直接経費: 20,700千円、間接経費: 6,210千円); 2014年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円); 2013年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2012年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: 膜タンパク質 / ペプチド医薬 / RaPIDディスプレイ / 翻訳 / 遺伝暗号リプログラミング / アゴニスト / 特殊環状ペプチド / 阻害剤 / RaPID display / 医薬品探索 / 分子標的医薬 / 特殊ペプチド / GPCR

研究成果の概要

本研究では、膜タンパク質等の細胞表面分子を標的とする特殊環状ペプチド医薬の探索手法の確立を行った。通常、ランダムペプチドライブラリを用いたin vitro display法では磁気ビーズ上に固定化した標的分子をペプチドライブラリに提示させるが、標的が膜タンパク質の場合には精製・可溶化が困難なため磁気ビーズに固定できないケースが多い。そこで本研究では、膜タンパク質を発現した培養細胞株やバキュロウィルスを直接用いてdisplayを行う手法を確立した。その上で、本手法を用いてCD20、IL28RA、Claudin-1および4などの細胞表面分子に結合し、機能阻害する特殊環状ペプチドの取得に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Selection-Based Discovery of Druglike Macrocyclic Peptides. (2014)
  • 著者名/発表者名: Passioura T, Katoh T, Goto Y, Suga H.
  • 雑誌名: Annu. Rev. Biochem. 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] A macrocyclic peptide that serves as a cocrystallization ligand and inhibits the function of a MATE family transporte (2013)
  • 著者名/発表者名: C・J・ Hipolito, Y・Tanaka, T・ Katoh, O・ Nureki, H・ Suga
  • 雑誌名: Molecules 巻: 18 号: 9 ページ: 10514-30
  • DOI: 10.3390/molecules180910514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for the drug extrusion mechanism by a MATE multidrug transporter (2013)
  • 著者名/発表者名: Y・ Tanaka, C・J・ Hipolito, A・D・ Maturana, K・ Ito, T・ Kuroda, T・ Higuchi, T・ Katoh, H・E・ Kato, M・ Hattori, K・ Kumazaki, T・ Tsukazaki, R・ Ishitani, H・ Suga, O・ Nureki
  • 雑誌名: Nature 巻: 496 号: 7444 ページ: 247-51
  • DOI: 10.1038/nature12014
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNAワールドの実験的検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩根由彦、高辻諒、加藤敬行、菅裕明
  • 雑誌名: 進化分子工学 巻: なし ページ: 49-60
• [雑誌論文] Selective thioether macrocyclization of peptides having the N-terminal 2-chloroacetyl group and competing two or three cysteine residues in translation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Iwasaki, Yuki Goto, Takayuki Katoh, Hiroaki Suga
  • 雑誌名: Org.Biomol.Chem. 巻: 10 号: 30 ページ: 5783-5786
  • DOI: 10.1039/c2ob25306b
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞を用いたRaPIDシステムによるIL28RA結合ペプチドの探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石田啓、平田雄一、加藤敬行、小原道法、菅裕明
  • 学会等名: 第46回 若手ペプチド夏の勉強会
  • 発表場所: 京都府立青少年海洋センター（京都府宮津市）
  • 年月日: 2014-08-03 – 2014-08-05
• [学会発表] 特殊環状ペプチド創薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤敬行
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 招待講演
• [図書] 生命システム工学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤敬行、後藤佑樹、菅裕明, 他
  • 総ページ数: 213
  • 出版者: 化学同人