Ｉｎ ｓｉｔｕクリックケミストリーを用いた医薬品候補化合物の創製研究

• 研究課題/領域番号: 24689007
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 鈴木 孝禎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90372838)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 26,520千円 (直接経費: 20,400千円、間接経費: 6,120千円); 2014年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2013年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円); 2012年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: ヒストン脱アセチル化酵素 / アイソフォーム / クリックケミストリー / アジド / アルキン / トリアゾール / 阻害薬 / リシン脱アセチル化酵素 / アイソザイム

研究成果の概要

今日の創薬化学研究では，化合物ライブラリーのスクリーニングや標的酵素の構造を基にした分子設計，スクリーニング等により同定されたリード化合物の構造を中心に経験則や試行錯誤によって最適化行う手法といった3種の手法を組み合わせて行われるのが一般的である。しかし，既存の創薬手法は，多大な時間と労力，費用を必要とする。
このような背景のもと，本研究では、クリックケミストリーと呼ばれる手法を用い、in situでスクリーニングを行うことで阻害薬の探索を行った。その結果、本手法により、短時間で有望な酵素阻害薬を見出すことに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Novel SIRT2-Selective Inhibitors Using a Click Chemistry Approach (2014)
  • 著者名/発表者名: 109. Prima R. Tatum, Hideyuki Sawada, Yosuke Ota, Yukihiro Itoh, Peng Zhan, Naoya Ieda, Hidehiko Nakagawa, Naoki Miyata, Takayoshi Suzuki.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 24 号: 8 ページ: 1871-1874
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.03.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Target-guided Synthesis: Medicinal Chemistry Strategy to Allow Target Enzymes Themselves to Synthesize their Own Inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh, Naoki Miyata, Takayoshi Suzuki
  • 雑誌名: J. Syn. Org. Chem. Jpn. 巻: 72 ページ: 702-716
  • NAID: 130004548618
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Biological Activity of NCC149 Derivatives as Histone Deacetylase 8-Selective Inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Muto N, Bando M, Itoh Y, Masaki A, Ri M, Ota Y, Nakagawa H, Iida S, Shirahige K, Miyata N.
  • 雑誌名: ChemMedChem. 巻: 9 号: 3 ページ: 657-664
  • DOI: 10.1002/cmdc.201300414
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Highly Selective and Potent Histone Deacetylase 3 Inhibitors Using Click Chemistry-Based Combinatorial Fragment Assembly (2013)
  • 著者名/発表者名: 98. Takayoshi Suzuki, Yuki Kasuya, Yukihiro Itoh, Yosuke Ota, Peng Zhan, Kaori Asamitsu, Hidehiko Nakagawa, Takashi Okamoto and Naoki Miyata.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 7 ページ: e68669-e68669
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068669
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-molecular modulators of cancer-related epigenetic mechanisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Itoh , Takayoshi Suzuki and Naoki Miyata
  • 雑誌名: Mol. Biosyst. 巻: 9 号: 5 ページ: 873-896
  • DOI: 10.1039/c3mb25410k
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Discovery of Highly Potent and Selective Inhibitors of Histone Deacetylase 8 Using Click Chemistry to Generate Candidate Libraries (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Suzuki, Yosuke Ota, Masaki Ri, Masashige Bando, Aogu Gotoh, Yukihiro Itoh, Hiroki Tsumoto, Prima R. Tatum, Tamio Mizukami, Hidehiko Nakagawa, Shinsuke Iida, Ryuzo Ueda, Katsuhiko Shirahige, and Naoki Miyata.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 22 ページ: 9562-9575
  • DOI: 10.1021/jm300837y
  • 査読あり
• [学会発表] 創薬を目指したエピジェネティクス制御化合物の創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝禎
  • 学会等名: 天然物ケミカルバイオロジー地区シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学
  • 年月日: 2015-01-15
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクスのケミカルコントロール (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝禎
  • 学会等名: 第18回スクリプス・バイオメディカルフォーラム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクス制御化合物の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木孝禎
  • 学会等名: 第87回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] クリックケミストリーを用いたHDAC阻害薬の探索研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 後藤仰、鈴木孝禎, 他
  • 学会等名: 日本薬学会 第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] Identification of HDAC3-Selective Inhibitors Using Click Chemistry-Based Combinatorial Fragment Assembly (2013)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Ota, Takayoshi Suzuki et al
  • 学会等名: 2nd Annual Conference ICBS2013
  • 発表場所: 京都大学（京都市）
• [備考] 京都府立医科大学医薬品化学研究室HP
  • URL: http://www.kpu-m.ac.jp/y/chemistry/publications.html
• [備考]
  • URL: http://www.kpu-m.ac.jp/y/chemistry/publications.html