異物解毒分子の活性に根差した医薬品のバイオアベイラビリティの定量的予測

• 研究課題/領域番号: 24689009
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 前田 和哉 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (00345258)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 21,320千円 (直接経費: 16,400千円、間接経費: 4,920千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2012年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: バイオアベイラビリティ / 消化管吸収 / 肝初回通過 / トランスポーター / 数理モデル

研究成果の概要

本研究では、経口投与薬物が全身循環血に到達する割合であるバイオアベイラビリティー(BA)を支配する要因探索ならびにin vitro実験データに基づく数理モデルを活用したBAの定量的予測を目的とした。BCRPの遺伝子多型(c.421C>A)による機能低下と臨床での消化管アベイラビリティ(FaFg)の関連を数理モデルを用いて解析することで、変異によるBCRPの輸送機能の低下割合を定量化することに成功した。P-gp, CYP3A4といった消化管吸収の抑制に働く分子の部位差を考慮した数理モデルを構築することで、P-gp, CYP3A4の基質となる複数の薬物のFaFgを良好に予測することに成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative Analysis of the ABCG2 c.421C>A Polymorphism Effect on In Vivo Transport Activity of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) Using an Intestinal Absorption Model (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kitamura Y, Maeda K, Sugiyama Y
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 3093-3048
  • DOI: 10.1002/jps.24366
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of Cremophor EL on the absorption of orally administered saquinavir and fexofenadine in healthy subjects (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomaru A, Takeda-Morishita M, Maeda K, Banba H, Takayama K, Kumagai Y, Kusuhara H, Sugiyama Y
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 221-226
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2015.01.002
  • NAID: 50014429954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP)1B1 and OATP1B3 as Important Regulators of the Pharmacokinetics of Substrate Drugs (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Maeda
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 38 号: 2 ページ: 155-168
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00767
  • NAID: 130004872264
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of the effect of the uneven distribution of CYP3A4 and P-glycoprotein in the intestine on the barrier function against xenobiotics: a simulation study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Maeda K, Nakai C and Sugiyama Y.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 102 号: 9 ページ: 3196-3204
  • DOI: 10.1002/jps.23623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of pharmacokinetic enhancement between ritonavir and saquinavir; micro/small dosing tests using midazolam (CYP3A4), fexofenadine (p-glycoprotein), and pravastatin (OATP1B1) as probe drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ieiri I, Tsunemitsu S, Maeda K, Ando Y, Izumi N, Kimura M, Yamane N, Okuzono T, Morishita M, Kotani N, Kanda E, Deguchi M, Matsuguma K, Matsuki S, Hirota T, Irie S, Kusuhara H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: J Clin Pharmacol, 1-16 巻: 53 号: 6 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1002/jcph.62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of Hepatic Transporter-mediated Drug-drug interaction from in vitro data (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Sugiyama Y
  • 雑誌名: Transporters in Drug Development 巻: 1 ページ: 121-153
• [雑誌論文] Ethnic Variability in the Plasma Exposures of 0ATPlBl Substrates Such as HMG-CoA Reductase Inhibitors : A Kinetic Consideration of Its Mechanism (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y, Maeda K, and Sugiyama Y
  • 雑誌名: Clin Pharmacol Ther 巻: (in press) 号: 1 ページ: 37-51
  • DOI: 10.1038/clpt.2012.221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transporter biology in drug approval : Regulatory aspects (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda K and Sugiyama Y
  • 雑誌名: Mol Aspects Med 巻: 34 ページ: 711-718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of organic anion transporting polypeptides (OATPs) in drug disposition : their roles in hepatic clearance and intestinal absorption (2013)
  • 著者名/発表者名: Shitara y Maeda K, Ikejiri K, Yoshida K, Horie T and Sugiyama Y
  • 雑誌名: Biopharm Drug Dispos 巻: 34 ページ: 45-76
  • 査読あり
• [学会発表] Ussing chamberを用いた薬物の消化管組織透過性に関する担体輸送機構の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中山丈史、前田和哉、Paul A. Dawson、楠原洋之
  • 学会等名: 第22回HAB研究機構学術年会
  • 発表場所: 昭和大学（東京都）
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] Quantitative analysis of the boosting effect of ritonavir on the pharmacokinetics of saquinavir by using physiologically-based pharmacokinetic modeling (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Maeda
  • 学会等名: 2014 Annual Meeting of KSAP
  • 発表場所: Seoul National University (Seoul, Korea)
  • 年月日: 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] CHARACTERIZATION OF THE SECRETORY TRANSPORT OF DRUGS IN THE MOUSE SMALL INTESTINE USING USSING CHAMBER SYSTEM (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nakayama, Kazuya Maeda, Shinya Fukizawa, Yukio Kato, Paul A. Dawson, Hiroyuki Kusuhara
  • 学会等名: 19th North American ISSX Meeting / 29th JSSX Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [学会発表] Hepatic Organic Cation Transporter 1 (OCT1) Regulates the Hepatic Clearance of Triptans, But Not Beta-blockers (2014)
  • 著者名/発表者名: Xuan Zhang , Kazuya Maeda, Hiroshi Suzuki, Hiroyuki Kusuhara
  • 学会等名: 19th North American ISSX Meeting / 29th JSSX Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [学会発表] Clinical Importance of Transporter-mediated Drug-Drug Interactions: Basics and Applications of Evidence-based Decision Making (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Maeda
  • 学会等名: 19th North American ISSX Meeting / 29th JSSX Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] Integration of Novel Microdosing Studies with Mechanistic Modeling to Understand Impact of Transporter-Metabolism Interplay (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Maeda
  • 学会等名: Gordon Research Conference “Drug Metabolism”
  • 発表場所: Holderness School (Holderness, NH, USA)
  • 年月日: 2014-07-06 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] HCV治療薬の肝取り込みにおけるOATP分子種の重要性の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾上朋弘、前田和哉、楠原洋之
  • 学会等名: 第22回肝病態生理研究会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都）
  • 年月日: 2014-05-31
• [学会発表] ACAT modelを活用した薬物の非線形な消化管吸収動態におけるCYP3A, P-gpの寄与の定量的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高野順市, 前田和哉, 杉山雄一
  • 学会等名: 日本薬剤学会第29年会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（さいたま市大宮区）
  • 年月日: 2014-05-20 – 2014-05-22
• [学会発表] Application of In Vitro Assays and PBPK Modelling to Predict Intracellular Hepatic Drug Concentrations (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda K and Sugiyama Y
  • 学会等名: 2013 AAPS Workshop on Drug Transporters
  • 発表場所: Washington, USA(招待講演)
  • 年月日: 2013-03-20
• [学会発表] Prediction of Transporter-mediated DDIs involving hepatic transporters (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda K and Sugiyama Y
  • 学会等名: The 16th International conference on drug-drug interactions
  • 発表場所: Seattle, WA, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Factors for the inter-individual differences in the pharmacokinetics of OATP substrates (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda K and Sugiyama Y
  • 学会等名: The 4th International conference clinically relevant drug transporters 2013
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床試験における薬物代謝酵素、トランスポーターの遺伝子多型の影響を予測する： 臨床試験による確認を最少にできるか？ (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田和哉
  • 学会等名: 第344回CBI学会研究講演会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物とトランスポーターの相互作用による薬効・副作用発現の変動とその予測にむけて (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田和哉
  • 学会等名: 第35回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物トランスポーター分子の機能がヒトin vivo薬物動態に与える インパクトの定量的予測 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田和哉
  • 学会等名: 第７回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] Threoretical consideration of the mechanisms of the ethnic difference in the pharmacokinetics of various statins from the viewpoint of OATP1B1 -mediated clearance (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda K and Sugiyama Y
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第27年会
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京都
  • 年月日: 2012-11-22
• [学会発表] The prediction of the intestinal availability of CYP3A4 and/or p-gp substrate drugs from the in vitro measurements based on mathematical modeling (2012)
  • 著者名/発表者名: Takano J, Maeda K, and Sugiyama Y
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第27年会
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京都
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] Evaluation of the protein unbound inhibitor concentration in the liver for the accurate prediction of drug interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikejiri K, Maeda K, Kusuhara H and Sugiyama Y
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第27年会
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京都
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] Clinical DDI study for demonstrating the importance of OATP2B l in the intestinal uptake of celiprolol and fexofenadine by the coadministration of atorvastatin (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukizawa S, Maeda K, Kusuhara H, Ieiri l, Hirota T, Gotanda, K, Sugiyama Y
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第27年会
  • 発表場所: タワーホール船堀、東京都
  • 年月日: 2012-11-20
• [学会発表] The Importance of OATP Transporters in the Clinical Pharmacokinetics of Anionic Drugs (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda K
  • 学会等名: 1st International Conference of "Frontiers in Pharmaceutical Sciences : Global Perspectives (FPS-GP1)
  • 発表場所: Rhode Island, USA(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] ブースティングによる薬物バイオアベイラビリティの改善 (2012)
  • 著者名/発表者名: 前田和哉、杉山雄一
  • 学会等名: 第28回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学、札幌市(招待講演)
  • 年月日: 2012-07-04
• [学会発表] (1) Model-based prediction of intestinal availability of substrate drugs for p-gp and/or CYP3A4, (2) Impact of intestinal uptake and efflux transporters on the non-linear intestinal absorption of drugs. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda K
  • 学会等名: The 15th International Conference on Drug-Drug Interactions (DDI-2012)
  • 発表場所: Seattle, USA(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-11
• [学会発表] Sandwich培養肝細胞を用いた薬物の胆汁排泄評価に与える取り込みトランスポーターの発現変動の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 前田和哉、小谷直生、渡辺貴夫、平松万里子、楠原洋之、杉山雄一
  • 学会等名: 第20回肝病態生理研究会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2012-06-06
• [学会発表] 肝臓内非結合型薬物濃度を予測するためのin vitro実験系の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池尻和明、前田和哉、杉山雄一
  • 学会等名: 第20回肝病態生理研究会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2012-06-06
• [学会発表] Ritonavirを用いたboosting併用療法を再現する生理学的薬物速度論モデルの構築と相互作用機序の定量的考察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 前田和哉、小谷直生、家入一郎、安東幸恵、木村美由紀、入江伸、山根尚恵、奥薗剛、杉山雄一
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] 肝臓内への蛋白非結合型薬物の濃縮度の定量的見積りに向けたin vitro実験系の構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池尻和明、前田和哉、杉山雄一
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] ABCG2 (BCRP) 421 C>Aが薬物の消化管吸収に及ぼす影響の定量的考察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中裕太.北村嘉章、前田和哉、杉山雄一
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-05-24