老齢個体におけるＣＤ４陽性Ｔ細胞による抗腫瘍効果の抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24700994
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍免疫学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 粟井 博丈 (塚本 博丈) 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 助教 (10433020)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 免疫老化 / CD4+ T細胞 / IL-6 / Th1 / CD4 T細胞 / 老化 / がん / 免疫療法

研究概要

本研究課題では、老齢個体でのCD4+T細胞による抗腫瘍効果減弱に対するIL-6の関与と、その分子機構を明らかにすることを目的とし、解析を行った結果、老齢個体において、がん特異的Th1細胞分化が抑制されることを見出した。さらに、老齢個体におけるIL-6の活性を中和抗体により抑制した場合に、がん特異的なCD4+T細胞におけるIFN-gamma産生能（Th1細胞への分化能）の抑制が解除されることを見出した。これらのことから、老齢個体でIL-6シグナルが亢進した場合、Th1細胞を介した抗腫瘍免疫応答の抑制が引き起こされることが示唆された。現在、この研究結果を学術論文として発表する準備を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] LY6K-specific CD4^+ T-cell immunity in patients with malignant tumor : Identification of LY6K long peptide encompassing both CD4^+ and CD8^+ T-cell epitopes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Kuroda Y., Hirayama M. Irie A., Yatsuda J., Hamada A., Jono H., Yoshida K., Tsunoda T., Daigo Y., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CDCA1 long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes : CDCA1-specific CD4+ T-cell immunity in cancer patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Yoshimura S., Osawa R., Kuroda Y., Hirayama M., Hamada A., Jono H., Irie A., Tsunoda T., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Int. J . Cancer 巻: 134
  • 査読あり
• [雑誌論文] LY6K-specific CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor: Identification of LY6K long peptide encompassing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Kuroda Y., Hirayama M. Irie A., Yatsuda J., Hamada A., Jono H., Yoshida K., Tsunoda T., Daigo Y., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CDCA1 long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes: CDCA1-specific CD4+ T-cell immunity in cancer patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Yoshimura S., Osawa R., Kuroda Y., Hirayama M., Hamada A., Jono H., Irie A., Tsunoda T., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 134 ページ: 352-366
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of HLA-DR4 transgenic mice for the identification of CD4+ T cell epitopes of tumor-associated antigens (2013)
  • 著者名/発表者名: Yatsuda J., Irie A., Harada K., Michibata Y., Tsukamoto H., Senju S., Tomita Y., Yuno A., Hirayama M., Abu Sayem M., Takeda N., Shibuya I., Sogo S., Fujiki F., Sugiyama H., Eto M. and Nishimura Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid-derived suppressor cells attenuate TH1 development through IL-6 production to promote tumor progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Nishikata, R., Senju, S., and Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Cancer. Immunol. Res. 巻: 1 ページ: 64-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of promiscuous KIF20A long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes : KIF20A-specific CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Kuroda Y., Hirayama M., Irie A., Kawahara K., Yatsuda J., Hamada A., Jono H., Yoshida K., Tsunoda T., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 15 ページ: 4508-4520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corosolic acid impairs tumor development and lung metastasis by inhibiting the immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Horlad, H., Fujiwara, Y., Takemura, K., Ohnishi, K., Ikeda, T., Tsukamoto, H., Mizuta, H., Nishimura, Y., Takeya, M., Komohara, Y.
  • 雑誌名: Mol. Nutr. Food Res. 巻: 57 ページ: 1046-1054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid-derived suppressor cells attenuate Th1 development through IL-6 during tumor progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Nishikata, R., Senju, S. and Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Cancer. Immunol. Res. 巻: 1 号: 1 ページ: 64-76
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-13-0030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corosolic acid impairs tumor development and lung metastasis by inhibiting the immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Horlad Hasita, Fujiwara Yukio, Takemura Kenichi, Ohnishi Koji, Ikeda Tsuyoshi, Tsukamoto Hirotake, Mizuta Hiroshi, Nishimura Yasuharu, Takeya Motohiro, Komohara Yoshihiro
  • 雑誌名: Mol. Nutri. Food Res 巻: 57 (6) 号: 6 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1002/mnfr.201200610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of HLA-DR4 transgenic mice for the identification of CD4+ T cell epitopes of tumor-associated antigens. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yatsuda J, Irie A, Harada K, Michibata Y, Tsukamoto H, Senju S, Tomita Y, Yuno A, Hirayama M, Abu Sayem M, Takeda N, Shibuya I, Sogo S, Fujiki F, Sugiyama H, Eto M, Nishimura Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 12 ページ: e84908-e84908
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of promiscuous KIF20A long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes: KIF20A-specific CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita, Y.*, Yuno, A.*, Tsukamoto, H., Senju, S., Kuroda, Y., Hirayama, M., Irie, A., Kawahara, K., Yatsuda, J., Hamada, A., Jono, H., Yoshida, K., Tsunoda, T., Kohrogi, H., Yoshitake, Y., Nakamura, Y., Shinohara, M. and Nishimura, Y. (*equal contribution)
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res 巻: 19 号: 16 ページ: 4508-4520
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-13-0197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid-derived suppressor cells attenuate Th1 development through IL-6 production to promote tumor progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Nishikata, R., Senju, S., and Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of promiscuous KIF20A long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes: KIF20A-specific CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita, Y., Yuno, A., Tsukamoto, H., Senju, S., Kuroda, Y., Hirayama, M., et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: submitted
• [雑誌論文] Promiscuous LY6K long peptide induces CD4+ T cells and CTLs: LY6K-specific CD4+ T cell immunity augmented by CTL-epitope vaccination in cancer patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita, Y., Yuno, A., Tsukamoto, H., Senju, S., Kuroda, Y., Hirayama, M. et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Oncl. 巻: submitted
• [雑誌論文] Promiscuous CDCA1 long peptides induce CD4+ T cell and CTLs: CDCA1-specific CD4+ T cell immunity augmented by CTL-epitope vaccination in cancer patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita, Y., Yuno, A., Tsukamoto, H., Senju, S., Yoshimura, S., Osawa, R., et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: submitted
• [雑誌論文] Corosolic acid impairs tumor development and lung metastasis by inhibiting the immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horlad, H., Fujiwara, Y., Takemura, K., Ohnishi, K., Ikeda, T., Tsukamoto, H., Mizuta, H.,Nishimura, Y., Takeya, M., Komohara, Y.
  • 雑誌名: Mol. Nutr. Food Res. 巻: In press
  • 査読あり
• [学会発表] Age-associated increase of IL-6 dampens anti-tumor immune responses through attenuating Th1 differentiation of tumor-specific CD4 T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Senju, S., S.L. Swain and Nishimura, Y.
  • 学会等名: アメリカ免疫学会
  • 発表場所: 米国, Pittsburgh
• [学会発表] Soluble IL-6 receptor diminishes the differentiation of tumor-specific TH1 cells to exacerbate tumor progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Senju, S., and Nishimura, Y.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会
  • 発表場所: 千葉、幕張メッセ
• [学会発表] 担癌個体で増加する可溶性IL-6Rは、腫瘍特異的Th1細胞分化の抑制を介して腫瘍増大に寄与する (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Senju, S., and Nishimura, Y
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 山口、ANAクラウンプラザホテル宇部
• [学会発表] 担癌個体で増加する可溶性IL-6Rは、 腫瘍特異的Th1細胞の分化抑制を介して腫瘍増大に寄与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 塚本 博丈、千住 覚、西村 泰治
  • 学会等名: 日本がん免疫学会
  • 発表場所: 山口県宇部市 ANAクラウンプラザホテル
• [学会発表] 担癌個体で増加する可溶性IL-6Rは、腫瘍特異的TH1細胞の分化抑制を介して腫瘍を増大させる (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Matsumura K, Senju S and Nishimura Y
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 千葉市 幕張メッセ
• [学会発表] Myeloid-derived suppressor cells attenuate Th1 development through IL-6 production to promote tumor progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Senju S and Nishimura Y
  • 学会等名: International Congress of Immunology
  • 発表場所: イタリア ミラノ
• [学会発表] MDSC attenuate TH1 development of tumor-specific effector CD4 T cells through IL-6 production (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Senju, S., and Nishimura, Y.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会
  • 発表場所: 兵庫、神戸国際会議場
• [学会発表] Gr-1+ MDSC attenuate development of tumor-specific Th1 cells through IL-6 production to promote tumor progression (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H., Senju, S., and Nishimura, Y.
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会
  • 発表場所: 北海道、北海道大学学術交流会館
• [学会発表] Gr-1+ MDSC attenuate development of tumor-specific Th1 cells through IL-6 production to promote tumor progression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H.
  • 学会等名: 第１６回 日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館
• [学会発表] MDSC attenuate Th1 development of tumor-specific effector CD4+ T cells through IL-6 (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto, H.
  • 学会等名: 第１4回 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [図書] 「Myeloid-derived suppressor cells (MDSC)によるTh1細胞の抑制機序」臨床免疫・アレルギー科(61) (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] Myeloid-derived suppressor cells (MDSC)によるTh1細胞の抑制機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚本 博丈
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 「腫瘍免疫の最前線:T細胞を介した抗腫瘍免疫応答」実験医学9月増刊(31) (2013)
  • 著者名/発表者名: 塚本博丈, 西村泰治
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 腫瘍免疫の最前線： T細胞を介した抗腫瘍免疫応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塚本 博丈, 西村 泰治
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社