多置換オキサトリシクロウンデカン－マクロライド融合天然物の全合成と構造活性相関

• 研究課題/領域番号: 24790022
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 菅原 章公 北里大学, その他の研究科, 助教 (50581683)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: ルミナミシン / 抗嫌気性菌活性 / 全合成 / 11-オキサトリシクロウンデカン / 酸素架橋シスデカリン / マクロライド / 構造活性相関 / 高歪み10員環ラクトン / クロストリジウム属 / シスデカリン / 抗感染症薬

研究概要

ルミナミシン(1)は、選択的な抗嫌気性菌活性を示すため、有機合成を用いた全合成と構造活性相関研究は、その創薬展開の基盤になると考えられる。1の全合成経路を達成するために、大環状エノールエーテルマクロライドと三環性酸素結束シスデカリンに分割し、収束的に中央部の10員環を構築する経路を考案した。
単純な出発原料からシスデカリン骨格を構築した。その後、1,6-オキサマイケル反応を行い必要な炭素骨格を揃えた酸素結束シスデカリン部分の構築に成功した。現在までに、1の必要な官能基を揃えた酸素結束シスデカリン骨格を構築した報告例は無く、本研究によって1の全合成、構造活性相関研究、創薬展開が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Crystal structures of HIV-1 gp120 envelope glycoprotein in complex with NBD analogues that target the CD4-binding site (2014)
  • 著者名/発表者名: Young Do Kwon, Judith M. LaLonde, Yongping Yang, Mark A. Elban, Akihiro Sugawara, Joel R. Courter, David M. Jones, Amos B. Smith III, Asim K. Debnath, Peter D. Kwong
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 1 ページ: e85940-e85940
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucomycin A3, a 16-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A virus infection and disease progression (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Sugamata, Akihiro Sugawara, Tomokazu Nagao, Koya Suzuki, Tomoyasu Hirose, Ki-ichi Yamamoto, Masamichi Oshima, Kazuo Kobayashi, Toshiaki Sunazuka, Kiyoko S Akagawa, Satoshi Omura, Toshinori Nakayama, Kazuo Suzuki
  • 雑誌名: J Antibiot 巻: 67 号: 3 ページ: 213-222
  • DOI: 10.1038/ja.2013.132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Observation of the controlled assembly of preclick components in the in situ click chemistry generation of a chitinase inhibitor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Maita N, Taniguchi H, Sharpless KB, Omura S, Sunazuka T
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 巻: 110 号: 40 ページ: 15892-15897
  • DOI: 10.1073/pnas.1315049110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric total synthesis of neoxaline (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Ideguchi, Takeshi Yamada, Tatsuya Shirahata, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Yoshinori Kobayashi, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 巻: 135 号: 34 ページ: 12568-12571
  • DOI: 10.1021/ja406657v
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human acidic mammalian chitinase as a novel target for anti-asthma drug design using in silico screening (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Wakasugi, Hiroaki Gouda, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Tsuyoshi Yamamoto, Kazuro Shiomi, Toshiaki Sunazuka, Satoshi Omura, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 21 号: 11 ページ: 3214-3220
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.03.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Borrelidin analogues with antimalarial activity: design, synthesis and biological evaluation against Plasmodium falciparum parasites (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugawara, Toshiaki Tanaka, Tomoyasu Hirose, Aki Ishiyama, Masato Iwatsuki, Yoko Takahashi, Kazuhiko Otoguro, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 23 号: 8 ページ: 2302-2305
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.02.075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel 12-membered non-antibiotic macrolides, EM900 series with anti-inflammatory and/or immunomodulatory activity; synthesis, structure?activity relationships and in vivo study (2012)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugawara, Akito Sueki, Tomoyasu Hirose, Hideaki Shima, Kiyoko S Akagawa, Satoshi?mura and Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 65 号: 9 ページ: 487-490
  • DOI: 10.1038/ja.2012.51
  • NAID: 10031044227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toward the total synthesis of Luminamicin : construction of 14-membered lactone framework possessing versatile enol ether moiety (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoi Kimishima, Tomoyasu Hirose, Akihiro Sugawara, Takanori Matsumaru, Kaoru Nakamura, Ken Katsuyama, Masaki Toda, Hirokazu Takada, Rokuro Masuma, Satoshi?mura, Toshiaki Sunazuka
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 53 号: 23 ページ: 2813-2816
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2012.03.098
  • 査読あり
• [学会発表] Toward the total synthesis of Luminamicin; construction of 14-membered macrolide with enol ether conjugated with a maleic anhydride (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Takada, Akihiro Sugawara, Tomoyasu Hirose, Aoi Kimishima, Takanori Matsumaru, Masaki Toda, Takeshi Yamada, Satoshi?mura and Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: ICCA-13
  • 発表場所: 山梨県(富士ビューホテル)
• [学会発表] Toward the total synthesis of Luminamicin; construction of 11?oxatricyclo[5.3.1. ^1,70^3,8]undecane skeleton (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoi Kimishima, Akihiro Sugawara, Tomoyasu Hirose, Hirokazu Takada, Takanori Matsumaru, Satoshi?mura and Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: ICCA-13
  • 発表場所: 山梨県(富士ビューホテル)
• [学会発表] Toward the total synthesis of Luminamicin, a specific anti-anaerobic bacteriacide (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugawara, Aoi Kimishima, Hirokazu Takada, Tomoyasu Hirose, Takanori Matsumaru, Satoshi?mura, Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Pharmacognosy
  • 発表場所: USA (St. Louis)
• [学会発表] Toward The Total Synthesis Of Luminamicin, A Specific Anti-Anaerobic Bacteriacide (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Sugawara, Aoi Kimishima, Hirokazu Takada, Tomoyasu Hirose, Takanori Matsumaru, Satoshi Omura, Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Society of Pharmacognosy
  • 発表場所: USA (St. Louis)
• [学会発表] Toward the total synthesis of Luminamicin; construction of 14-membered macrolide with enol ether conjugated with a maleic anhydride (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Takada, Akihiro Sugawara, Tomoyasu Hirose, Aoi Kimishima, Takanori Matsumaru, Masaki Toda, Takeshi Yamada, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: ICCA-13
  • 発表場所: Japan (Yamanashi)
• [学会発表] Toward the total synthesis of Luminamicin; construction of 11–oxatricyclo[5.3.1. 1,703,8]undecane skeleton (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoi Kimishima, Akihiro Sugawara, Tomoyasu Hirose, Hirokazu Takada, Takanori Matsumaru, Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
  • 学会等名: ICCA-13
  • 発表場所: Japan (Yamanashi)
• [学会発表] Luminamicinの全合成研究 (1)；共役無水マレイン酸含有14員環マクロライドの合成法の確立 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田拓和、菅原章公、廣瀬友靖、君嶋葵、松丸尊紀、戸田正輝、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第１３３年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Luminamicinの全合成研究(2)；11-oxatricyclo[5.3.1.0]undecane骨格の構築 (2013)
  • 著者名/発表者名: 君嶋葵、菅原章公、廣瀬友靖、高田拓和、松丸尊紀、戸田正輝、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第１３３年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] マクロライド骨格をテンプレートとした新規キチナーゼ阻害剤の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菅原章公、真板宣夫、廣瀬友靖、木村紗穂莉、斉藤佳史、山本剛、渡邉剛志、塩見和朗、中野洋文、谷口寿章、大村智、砂塚敏明
  • 学会等名: 日本薬学会第１３３年会
  • 発表場所: 横浜
• [備考]
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp/
• [備考] 北里大学北里生命科学研究所、大学院感染制御科学府 生物有機化学研究室
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp
• [備考] 北里大学北里生命科学研究所 生物有機化学研究室のホームページ
  • URL: http://seibutuyuuki.sakura.ne.jp