網羅的生理活性ペプチド群改善を目指した新たな糖尿病合併症治療戦略の検証

• 研究課題/領域番号: 24790098
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 中山 和彦 神戸薬科大学, 薬学部, 助教 (70584738)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: エンドセリン変換酵素 / 糖尿病性腎症 / 糖尿病性心筋症 / 糖尿病心筋症 / ブラジキニン / 心房性ナトリウム利尿ペプチド / アドレノメデュリン

研究概要

エンドセリン変換酵素(ECE)のこれまでに知られていない作用機序を介しての病態改善効果の検証を目的に、我々は糖尿病性心筋症・腎症、糖尿病下肢虚血といったマウスモデルを使用し、本酵素抑制が病気の進行を抑制する事を証明した。その作用機序は、ECEがエンドセリン以外にもブラジキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチドなどといった様々な代謝候補物質に作用し、広範囲な作用機序を介して血管拡張作用や抗炎症作用をもたらしている事を肺・血中・腎臓・心臓でこれらのペプチドを定量する事により証明した。本研究は糖尿病合併症に対する新しい治療法開発に大きく貢献すると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of vascular endothelial growth factor receptor under hypoxia causes severe, human-like pulmonary arterial hypertension in mice : Potential roles of interleukin-6 and endothelin (2014)
  • 著者名/発表者名: Hung Tran Van, Noriaki Emoto, Nicolas Vignon-Zellweger, Kazuhiko Nakayama, Keiko Yagi, Yoko Suzuki, Ken-ichi Hirata
  • 雑誌名: Life Sci 巻: (in press) ページ: 24-3205
• [雑誌論文] Inhibition of vascular endothelial growth factor receptor under hypoxia causes severe, human-like pulmonary arterial hypertension in mice: Potential roles of interleukin-6 and endothelin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Van Hung T, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Suzuki Y, Hirata KI.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 313-328
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.12.215
  • 査読あり
• [雑誌論文] エンドセリン受容体拮抗薬の臨床研究と今後の課題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山和彦、江本憲明
  • 雑誌名: 心臓 巻: 45(12) ページ: 1503-1511
• [雑誌論文] Endothelin-converting enzyme-1 gene ablation attenuates pulmonary fibrosis via CGRP-cAMP/EPAC1 pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Suzuki Y, Yagi K, Nakayama K, Hirata K
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol 巻: 48 ページ: 465-76
• [雑誌論文] Noninvasive and Simple Assessment of Cardiac Output and Pulmonary Vascular Resistance With Whole-Body Impedance Cardiography Is Useful for Monitoring Patients With Pulmonary Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: TaniguchiY, Emoto N, Miyagawa K, Nakayama K, Kinutani H, Tanaka H, Shinke T, Hirata KI
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 ページ: 2383-2389
  • NAID: 10031191768
• [雑誌論文] Endothelin-Converting Enzyme-1 Gene Ablation Attenuates Pulmonary Fibrosis via CGRP-cAMP/EPAC1 Pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hartopo AB, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Suzuki Y, Yagi K, Nakayama K, Hirata K.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 48 号: 4 ページ: 465-476
  • DOI: 10.1165/rcmb.2012-0354oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noninvasive and Simple Assessment of Cardiac Output and Pulmonary Vascular Resistance With Whole-Body Impedance Cardiography Is Useful for Monitoring Patients With Pulmonary Hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Emoto N, Miyagawa K, Nakayama K, Kinutani H, Tanaka H, Shinke T, Hirata KI
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 77 ページ: 2383-2389
  • NAID: 10031191768
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological relevance of hydrolysis of atrial natriuretic Peptide by endothelin-converting enzyme-1. Kobe (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Emoto N, SuzukiY, Vignon-Zellweger N, Yagi K, Hirata K
  • 雑誌名: J Med Sci 巻: 58 ページ: 12-18
• [雑誌論文] ET-1 from endothelial cells is required for complete angiotensin II-induced cardiac fibrosis and hypertrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Adiarto S, Heiden S, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Yanagisawa M, Emoto N
  • 雑誌名: Life Science 巻: 15 ページ: 651-657
• [雑誌論文] ET-1 deletion from endothelial cells protects the kidney during the extension phase of ischemia/reperfusion injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Arfian N, Emoto N, Vignon-Zellweger N, Nakayama K, Yagi K, Hirata K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 425 ページ: 443-449
• [雑誌論文] Physiological relevance of hydrolysis of atrial natriuretic peptide by endothelin-converting enzyme-1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama K, Emoto E, Suzuki Y, Vignon-Zellweger N, Yagi K, Hirata KI.
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 58(1)
  • NAID: 110009591545
  • 査読あり
• [学会発表] The Potentiation of Calcitonin Gene-related Peptide Pathway by Suppressing Endothelin Converting Enzyme Attenuates Kidney Dysfunction in Type 1 Diabetic Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakayama , Yoko Suzuki, Takuya Okano, Kazuya Miyagawa, Keiko Yagi, Ken-ichi Hirata, Noriaki Emoto
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Possible Involvement of Estrogen on Endothelin-1 Transgenic Mice in the Hypoxia Induced Pulmonary Arterial Hypertension Model (2014)
  • 著者名/発表者名: Muhammad G, N Emoto, K Nakayama, K Yagi, K Hirata
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Knockout of Endothelin-1 in Vascular Endothelial Cells Ameliorates Cardiac Remodelling induced by Cryoinfarction in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Muliawan HS, Emoto N, Nakayama K, Yagi K, Hirata K
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Endothelin-1 Derived Vascular Endothelial Cells Importance for Cardiac Remodeling Induced by Cryoinfarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Muliawan HS, Nakayama K, Yagi K, Miyagawa K Suzuki Y, Satwiko MG, Nugroho DB, Jeffilano AB, Emoto N
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] エンドセリン変換酵素阻害によるカルシトニン遺伝子関連ペプチド賦活を介した糖尿病性腎症進展抑制効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山和彦、亀田真吾、中原大介、鈴木陽子、岡野卓也、宮川一也、八木敬子、江本憲昭、平田健一
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Role of Vascular Endothelial Cells Endothelin-1 in Cardiac Remodeling Induced by Cryoinfarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Muliawan HS, Emoto N, Nakayama K, Yagi K, Hirata K
  • 学会等名: 10th Asia Pacific Congress of Hypertension (APCH2014)
  • 発表場所: Philippines Cebu
• [学会発表] The Potentiation of Calcitonin Gene-related Peptide Pathway by Suppressing Endothelin Converting Enzyme Attenuates Kidney Dysfunction in Type 1 Diabetic Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakayama , Yoko Suzuki, Takuya Okano, Kazuya Miyagawa, Keiko Yagi, Ken-ichi Hirata, Noriaki Emoto
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Endothelin-1 Derived Vascular Endothelial Cells Importance for Cardiac Remodeling Induced by Cryoinfarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Muliawan HS, Nakayama K, Yagi K, Miyagawa K Suzuki Y, Satwiko MG, Nugroho DB, Jeffilano AB, Emoto N
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] エンドセリン変換酵素阻害によるカルシトニン遺伝子関連ペプチド賦活を介した糖尿病性腎症進展抑制効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山 和彦 、亀田 真吾 、中原 大介 、鈴木 陽子 、岡野 卓也 、宮川 一也 、八木 敬子、江本 憲昭、平田 健一
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Role of Vascular Endothelial Cells Endothelin-1 in Cardiac Remodeling Induced by Cryoinfarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Muliawan HS, Emoto N, Nakayama K, Yagi K, Hirata K
  • 学会等名: 10th Asia Pacific Congress of Hypertension (APCH2014)
  • 発表場所: Pilippines, Cebu
• [学会発表] Impaired right heart function predicts the inefficacy of oral pulmonary vasodilators in the patients with pulmonary hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakayama, Noriaki Emoto, Yu Taniguchi, Hiroto Kinutani, Yoko Suzuki, Toshiro Shinke, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 肺高血圧・肺線維症に対する新たなエンドセリン研究-エンドセリン変換酵素阻害の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山和彦, Anggoro B. Hartopo,鈴木陽子, Sunu Budhi Raharjo,江本憲昭
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Focusing right heart function for predicting the oral medical efficacy in pulmonary hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山和彦、江本憲昭、谷口悠、絹谷洋人、鈴木陽子、新家俊郎、平田健一
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症患者に対するエンドセリン受容体拮抗薬およびPDE5阻害剤追加併用療法の長期効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口悠、江本憲昭、絹谷洋人、中山和彦、新家俊郎、平田健一
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Harimurti Role of Bradykinin and Endothelin-Converting Enzyme-1 in Pulmonary Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunu B. Raharjo, Noriaki Emoto, Yoga Yuniadi, Kazuhiko Nakayama, Ganesja M
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Absence of ETA receptors on podocytes is not antialbuminuric in diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nicolas Vignon-Zellweger, Susi Heiden, Kazuhiko Nakayama, Keiko Yagi, Marc Iglarz, Masashi Yanagisawa, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Endothelin converting enzyme inhibition attenuates early albuminuria and late renal failure in streptozotocin induced diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakayama, Nicolas Vignon-Zellweger, Susi Heiden, Yoko Suzuki, Takuya Okano, Kazuya Miyagawa, Keiko Yagi, Masashi Yanagisawa, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Endothelial Cells-derived Endothelin-1 Exaggerates Kidney Fibrosis Through ETAR Activation in Renal Interstitial Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nur Arfi an, Keiko Yagi, Kazuhiko Nakayama, Nicolas Vignon-Zellweger, Susi Heiden, Tran V. Hung, Hary S. Muliawan, Gahan Satwiko, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Analysis of ET-1 system in mild and severe pulmonary arterial hypertension in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hung Van Tran, Noriaki Emoto, Nicolas Vignon-Zellweger, Kazuhiko Nakayama, Keiko Yagi, Yoko Suzuki, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Serum Endothelin-1 and big endothelin-1 in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension can be markers to predict hemodynamics after balloon pulmonary angioplasty (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Miyagawa, Kazuhiko Nakayama, Yoko Suzuki, Yu Taniguchi, Hiroto Kinutani, Toshiro Shinke, Ken-ich Hirata, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Distinct expression of endothelin-1 and endothelin converting enzyme-1 in the lung of patients undergoing right heart bypass surgery (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yoshimura, Tomonori Higuma, Masaya Aoki, Yoshinori Doki, Hideyuki Nagkaoka, Keiichirou Ibuki, Sayaka Ozawa, Keiichi Hirono, Fukiko Ichida, Kazuhiko Nakayama, Takuya Okano, Noriaki Emoto
  • 学会等名: A preliminary study International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 肺高血圧・肺線維症に対する新たなエンドセリン研究-エンドセリン変換酵素阻害の可能性- (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山 和彦, Anggoro B. Hartopo, 鈴木 陽子, Sunu Budhi Raharjo, 江本 憲昭
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Endothelin-Converting Enzyme-1 in Pulmonary Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunu B. Raharjo, Noriaki Emoto, Yoga Yuniadi, Kazuhiko Nakayama, Ganesja M. Harimurti
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Distinct expression of endothelin-1 and endothelin converting enzyme-1 in the lung of patients undergoing right heart bypass surgery：A preliminary study (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Yoshimura, Tomonori Higuma, Masaya Aoki, Yoshinori Doki, Hideyuki Nagkaoka, Keiichirou Ibuki, Sayaka Ozawa, Keiichi Hirono, Fukiko Ichida, Kazuhiko Nakayama, Takuya Okano, Noriaki Emoto
  • 学会等名: International conference of Endothelin (ET-13)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] The therapeutic potential targeting endothelin converting enzyme towards pulmonary hypertension and fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakayama, Anggoro Budi Hartopo, Budhi Raharjo Sunu, Yoko Suzuki, Noriaki Emoto, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス
  • 招待講演
• [備考] 神戸大学循環器内科 肺高血圧グループ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im1/doctor/activity/basic/acti-03.html
• [備考] 神戸薬科大学 臨床薬学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~clinical/publications/index.html
• [備考] 神戸大学循環器内科 肺高血圧グループ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im1/doctor/activity/basic/acti-03.html
• [備考] 神戸薬科大学 臨床薬学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~clinical/publications/index.html