ＮＳＡＩＤの作用分子機構の解明とその創薬応用

• 研究課題/領域番号: 24790113
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 就実大学 (2013); 慶應義塾大学 (2012)
• 研究代表者: 山川 直樹 就実大学, 薬学部, 講師 (20583040)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 医薬品探索 / 創薬化学 / NSAIDs

研究概要

（１）DNAチップを用いて、対象既存薬NSAIDsにより発現が変化する遺伝子を解析した。その結果、熱ショックタンパク質関連の遺伝子の発現を変化させる一連のNSAIDを同定した。特に興味深い結果として、カルボン酸系のNSAIDsにおいてHSP25及びHSP27の発現を大きく変化させることを見出した。（２）標的遺伝子の網羅的解析から優れた抗炎症作用を示し、かつ、細胞毒性の弱いNSAIDを同定したが、動物レベルでは期待された効果が得られなかった。そこで、同定したNSAIDの誘導体を合成したところ、胃潰瘍副作用の少ない新規化合物を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Superiority of pulmonary administration of mepenzolate bromide over other routes as treatment for chronic obstructive pulmonary disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Kurotsu, S., Asano, T., Yamakawa, N., Kobayashi, D., Yamashita, Y., Yamazaki, H., Ishihara, T., Watanabe, H., Maruyama, T., Suzuki, H. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 ページ: 4510-4510
• [雑誌論文] Structure-activity relationship of celecoxib and rofecoxib for the membrane permeabilizing activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa, N., Suzuki, K., Yamashita, Y., Katsu, T., Hanaya, K., Shoji, M., Sugai, T. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 22 ページ: 2529-2534
• [雑誌論文] Synthesis and biological comparison of enantiomers of mepenzolate bromide, a muscarinic receptor antagonist with bronchodilatory and anti-inflammatory activities (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, Y., Tanaka, K., Asano, T., Yamakawa, N., Kobayashi, D., Ishihara, T., Hanaya, K., Shoji, M., Sugai, T., Wada, M., Mashimo, T., Fukunishi, Y. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 22 ページ: 3488-3497
• [雑誌論文] Suppression of Alzheimer's Disease-Related Phenotypes by Geranylgeranylacetone in Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., Suzuki, K., Matsushima, T., Yamakawa, N., Suzuki, T. and Mizushima, T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: 76306-76306
  • NAID: 120005365906
• [雑誌論文] Prostaglandin E1 -containing nanoparticles improve walking activity in an experimental rat model of intermittent claudication (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, T., Yamashita, Y., Takasaki, N., Yamamoto, S., Hayashi, E., Tahara, K., Takenaga, M., Yamakawa, N., Kasahara, T. and Mizushima, T
  • 雑誌名: J Pharm Pharmacol 巻: 65 ページ: 1187-1194
• [雑誌論文] Suppression of UV-induced wrinkle formation by induction of HSP70 expression in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, M., Hoshino, T., Yamakawa, N., Tahara, K., Adachi, H., Sobue, G., Maji, D., Ihn, H. and Mizushima, T
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 132 ページ: 919-928
• [雑誌論文] Mepenzolate bromide displays beneficial effects in a mouse model of chronic obstructive pulmonary disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Ishihara, T., Sugizaki, T., Kobayashi, D., Yamashita, Y., Tahara, K., Yamakawa, N., Iijima, K., Mogushi, K., Tanaka, H., Sato, K., Suzuki, H. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 ページ: 2686-2686
• [雑誌論文] Comparison of pharmacokinetics between loxoprofen and its derivative with lower ulcerogenic activity, fluoro-loxoprofen (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa, N., Suemasu, S., Watanabe, H., Tahara, K., Tanaka, K., Okamoto, Y., Ohtsuka, M., Maruyama, T. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 28 ページ: 118-124
  • NAID: 130004933526
• [雑誌論文] Comparison of pharmacokinetics between loxoprofen and its derivative with lower ulcerogenic activity, fluoro-loxoprofen. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N, Suemasu S, Watanabe H, Tahara K, Tanaka K-i, Okamoto Y, Ohtsuka M, Maruyama T and Mizushima T
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 28 ページ: 118-124
  • NAID: 130004933526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a unique nsaid, fluoro-loxoprofen with gastroprotective activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Suemasu, S., Yamakawa, N., Ishihara, T., Asano, T., Tahara, K., Tanaka, K., Matsui, H., Okamoto, Y., Otsuka, M., Takeuchi, K., Suzuki, H. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 巻: 84 ページ: 1470-1481
  • NAID: 10031061701
• [雑誌論文] Expression of 150-kDa oxygen-regulated protein (ORP150) stimulates bleomycin-induced pulmonary fibrosis and dysfunction in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., Shirai, A., Ito, Y., Namba, T., Tahara, K., Yamakawa, N. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 425 ページ: 818-824
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Evaluation of Derivatives of 2-{2-Fluoro-4-[(2-oxocyclopentyl)methyl ]phenyl}propanoic Acid : Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs with Low Gastric Ulcerogenic Activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa, N., Suemasu, S., Okamoto, Y., Tanaka, K., Ishihara, T., Asano, T., Miyata, K., Otsuka, M. and Mizushima, T
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 55 ページ: 5143-5150
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of derivatives of 2-{2-fluoro-4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl}propanoic acid: Non-steroidal anti-inflammatory drugs with low gastric ulcerogenic activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa. N. et al.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 ページ: 5143-5150
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of 150-kDa oxygen-regulated protein (ORP150) stimulates bleomycin-induced pulmonary fibrosis and dysfunction in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka. K. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 425 ページ: 818-824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a unique NSAID, fluoro-loxoprofen with gastroprotective activity. Biochem. Pharmacol. 84, 1470-1481. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suemasu. S. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 巻: 84 ページ: 1470-1481
  • 査読あり