酸化ストレス誘導性タンパク質の機能と発現の二極面的制御に基づく新規制癌薬の開発

• 研究課題/領域番号: 24790114
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 遠藤 智史 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (60433207)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: aldo-keto reductases / 抗癌剤 / 抗癌剤耐性抑制薬 / 制癌薬

研究概要

本研究では、酸化ストレス防御機構の中核を担うNF-E2 related factor 2（Nrf2）誘導性のaldo-keto reductases (AKR) の機能及び発現を制御する新規制癌薬候補物質を探索した。これまでに報告された中で最も強力な阻害剤を含めた優れた阻害剤の探索及び創製に成功した。また、AKR安定発現癌細胞株の作製にも成功した。これらの研究成果は、癌の新規標的分子として注目され始めているAKRを標的とした癌治療薬の開発に貢献できると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Cloning and characterization of four rabbit aldo-keto reductases featuring broad substrate specificity for xenobiotic and endogenous carbonyl compounds: Their relationship with multiple forms of drug ketone reductases (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Yuki Arai, Kazuo Tajima, Ossama El-Kabbani, Shigeru Yamano, Yasuo Bunai, Akira Hara, Yukio Kitade
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 42 号: 4 ページ: 803-812
  • DOI: 10.1124/dmd.113.056044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity relationship of 2-phenyliminochromene derivatives as inhibitors for AKR1B10 (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Dawei HU, Miho Suyama, Toshiyuki Matsunaga, Kenji Sugimoto, Yuji Matsuya, Ossama El-Kabbani, Kazuo Kuwata, Akira Hara, Yukio Kitade, Naoki Toyooka
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 21(21) 号: 21 ページ: 6378-6384
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.08.059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rabbit 3-hydroxyhexobarbital dehydrogenase is a NADPH-preferring reductase with broad substrate specificity for ketosteroids, prostaglandin D2, and other endogenous and xenobiotic carbonyl compounds (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Atsuko Matsumoto, Yuki Arai, Satoshi Ohno, Ossama El-Kabbani, Kazuo Tajima, Yukio Kitade, Yasuo Bunai, Shigeru Yamano, and Akira Hara
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 巻: 86 号: 9 ページ: 1366-1375
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2013.08.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of activity and inhibitor sensitivity of rabbit aldose reductase-like protein (AKR1B19) by oxidized glutathione and SH-reagents (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 202 号: 1-3 ページ: 146-152
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2012.11.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of a rabbit morphine 6-dehydrogenase and its two isoforms which function as NAD+-dependent 3α(17β)- hydroxysteroid dehydrogenases (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Airi Fujimoto, Sho Kumada, Yuki Arai, Yoko Miura, Hiroshige Mikamo, Ossama El-Kabbani, Shigeru Yamano, Munekazu Iinuma, Akira Hara
  • 雑誌名: Arch. Biochem. Biophys 巻: Vol.529、No.2 号: 2 ページ: 131-139
  • DOI: 10.1016/j.abb.2012.11.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Human Aldose Reductase-like Protein (AKR1B10) byα- andγ-Mangostins, Major Components of Pericarps of Mangosteen、Biol (2012)
  • 著者名/発表者名: Midori Soda, Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Hai-Tao Zhao, Ossama El-Kabbani, Munekazu Iinuma, Keiko Yamamura, and Akira Hara
  • 雑誌名: Pharm. Bull. 巻: Vol.35、No.11 ページ: 2075-2080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Human Aldose Reductase-like Protein (AKR1B10) by α- and γ-Mangostins, Major Components of Pericarps of Mangosteen (2012)
  • 著者名/発表者名: Midori Soda, Satoshi Endo, Toshiyuki Matsunaga, Hai-Tao Zhao, Ossama El-Kabbani, Munekazu Iinuma, Keiko Yamamura, and Akira Hara
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 35 ページ: 2075-2080
  • NAID: 130001872266
  • 査読あり
• [学会発表] 2-Phenyliminochromene誘導体の癌マーカーAKR1B10阻害活性に関する構造活性相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 陶山美穂、遠藤智史、松永俊之、胡大イ、杉本健士、松谷裕二、豊岡尚樹、桑田一夫、原明
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2013-11-07
• [学会発表] ウサギの3-hydroxyhexobarbital dehydrogenaseはketosteroids、prostaglandin D2、その他のカルボニル化合物に広い特異性を示す還元酵素である (2013)
  • 著者名/発表者名: 原明、遠藤智史、山野茂、松本淳子、荒井裕貴、松永俊之
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] 2-Phenyliminochromene誘導体の癌マーカーAKR1B10阻害活性に関する構造活性相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 陶山 美穂、遠藤 智史、松永 俊之、胡 大イ、杉本 健士、松谷 裕二、豊岡 尚樹、桑田 一夫、原 明
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 西宮
• [学会発表] Ossama El-Kabbani, and Akira Hara、Modulation of activity and inhibitor sensitivity of rabbit aldose reductase-like protein by oxidized glutathione and SH-reagents (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Sho Kumada, Airi Fujimoto, Toshiyuki Matsunaga, Satoshi Ohno, Jun'ichi Mano, Kazuo Tajima
  • 学会等名: ENZYMOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY OF CARBONYL METABOLISM SIXTEENTH INTERNATIONAL MEETING
  • 発表場所: Plön, GERMANY
• [学会発表] Modulation of activity and inhibitor sensitivity of rabbit aldose reductase-like protein by oxidized glutathione and SH-reagents (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Endo, Sho Kumada, Airi Fujimoto, Toshiyuki Matsunaga, Satoshi Ohno, Jun'ichi Mano, Kazuo Tajima, Ossama El-Kabbani, and Akira Hara
  • 学会等名: ENZYMOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY OF CARBONYL METABOLISM SIXTEENTH INTERNATIONAL MEETING
  • 発表場所: Plon, GERMANY
• [備考]
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/index.html
• [産業財産権] AKR1C3阻害剤 (2013)
  • 発明者名: 遠藤 智史、松永 俊之、豊岡 尚樹
  • 権利者名: 岐阜市
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-149089
  • 出願年月日: 2013-07-18
• [産業財産権] AKR1C3阻害剤 (2013)
  • 発明者名: 遠藤智史、松永俊之、豊岡尚樹
  • 権利者名: 岐阜市
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-149089
  • 出願年月日: 2013-07-18