抗ＥＧＦＲ抗体薬の大腸癌治療効果予測を可能にするリン酸化バイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 24790184
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 独立行政法人医薬基盤研究所
• 研究代表者: 久家 貴寿 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, 研究員 (20551857)
• 研究協力者: 朝長 毅 独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, プロジェクトリーダー (80227644)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: オーダーメード医療 / 大腸がん / セツキシマブ / EGFR / キナーゼ / プロテオーム / バイオマーカー / 接着阻止 / 大腸癌 / タンパク質リン酸化 / 細胞接着阻止

研究概要

抗EGFR抗体薬は転移性大腸がんに使用されているが、EGFRシグナル伝達経路が、EGF非依存的に活性化している患者では効果がない。このEGFRシグナル経路異常は、KRAS遺伝子変異検査により検出されているが、KRAS遺伝子が正常でも半数以上は奏功しない。本研究では、EGFRシグナル関連キナーゼの包括的活性測定が抗EGFR抗体薬の効果予測の改善に繋がる可能性を示した。その他、抗EGFR抗体薬の新規作用機構を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Increased expression of sorcin is associated with multidrug resistance in leukemia cells via up-regulation of MDR1 expression through cAMP response element-binding protein (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi N., Nakao R., Kondo R., Nishitsuji M., Saito Y., Kuga T., Hatayama T., and Nakayama Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 13 ページ: 430-436
• [雑誌論文] Discovery of colorectal cancer biomarker candidates by membrane proteomic analysisand subsequent verification using selected reaction monitoring and tissue microarrayanalysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kume H, Muraoka S, Kuga T, Adachi J, Narumi R, Watanabe S, Kuwano M, Kodera Y, Matsushita K, Fukuoka J, Masuda T, Ishihama Y, Matsubara H, Nomura F, Tomonaga T.
  • 雑誌名: Mol Cell Proteomics. 巻: M113 号: 6 ページ: 37093-37093
  • DOI: 10.1074/mcp.m113.037093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lamin B2 prevents chromosome instability by ensuring proper mitotic chromosome segregation (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuga T., Nie H., Kazami T., Satoh M., Matsushita K., Nomura F., Maeshima K., Nakayama Y., and Tomonaga T
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 3
• [雑誌論文] Genistein induces cytokinesis failure through RhoA delocalization and anaphase chromosome bridging (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y., Saito Y., Soeda S., Iwamoto E., Ogawa S., Yamagishi N., Kuga T., and Yamaguchi N
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 115 ページ: 763-771
• [雑誌論文] Genistein induces cytokinesis failure through RhoA delocalization and anaphase chromosome bridging. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Y, Saito Y, Soeda S, Iwamoto E, Ogawa S, Yamagishi N, Kuga T, Yamaguchi N
  • 雑誌名: J Cell Biochem. 巻: 115 号: 4 ページ: 763-771
  • DOI: 10.1002/jcb.24720
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mechanism of keratin cytoskeleton organization through casein kinase I alpha and FAM83H in colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuga T., Kume H., Kawasaki N., Sato M., Adachi J., Shiromizu T., Hoshino I., Nishimori T., Matsubara H., and Tomonaga T
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 126 ページ: 4721-4731
• [雑誌論文] Identification of Missing Proteins in the neXtProt Database and Unregistered Phosphopeptides in the PhosphoSitePlus Database As Part of the Chromosome-Centric Human Proteome Project (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiromizu T., Adachi J., Watanabe S., Murakami T., Kuga T., Muraoka S., and Tomonaga T
  • 雑誌名: J Proteome Res 巻: 12 ページ: 2414-2421
• [雑誌論文] Formation of long and winding nuclear F-actin bundles by nuclear c-Abl tyrosine kinase (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K., Yuki R., Horiike Y., Kubota S., Yamaguchi N., Morii M., Ishibashi K., Nakayama Y., Kuga T., Hashimoto Y., Tomonaga T., and Yamaguchi N.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 319 ページ: 3251-3268
• [雑誌論文] Phosphorylation of KRAB-associated Protein 1 (KAP1) at Tyr-449, Tyr-458, and Tyr-517 by Nuclear Tyrosine Kinases Inhibits the Association of KAP1 and Heterochromatin Protein 1alpha (HP1alpha) with Heterochromatin (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota S., Fukumoto Y., Aoyama K., Ishibashi K., Yuki R., Morinaga T., Honda T., Yamaguchi N., Hashimoto Y., Kuga T., Tomonaga T., and Yamaguchi N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 17871-17883
• [雑誌論文] Serum fibrinogen alpha C-chain 5.9 kDa fragment as a biomarker for early detection of hepatic fibrosis related to hepatitis C virus (2013)
  • 著者名/発表者名: Sogawa K., Noda K., Umemura H., Seimiya M., Kuga T., Tomonaga T., Nishimura M., Kanai F., Imazeki F., Takizawa H., Yoneda M., Nakajima A., Tsutsumi M., Yokosuka O., and Nomura F.
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 巻: 7 ページ: 424-431
• [雑誌論文] Lamin B2 prevents chromosome instability by ensuring proper mitotic chromosome segregation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuga, T., Nie, H., Kazami, T., Satoh, M., Matsushita, K., Nomura, F., Maeshima, K., Nakayama, Y., Tomonaga, T.
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 3 号: 3 ページ: e94-e94
  • DOI: 10.1038/oncsis.2014.6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mechanism of keratin cytoskeleton organization through casein kinase I alpha and FAM83H in colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuga, T., Kume, H., Kawasaki, N., Sato, M., Adachi, J., Shiromizu, T., Hoshino, I., Nishimori, T., Matsubara, H., and Tomonaga T.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 126 ページ: 4721-31
  • DOI: 10.1242/jcs.129684
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation of long and winding nuclear F-actin bundles by nuclear c-Abl tyrosine kinase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K., Yuki R., Horiike Y., Kubota S., Yamaguchi N., Morii M., Ishibashi K., Nakayama Y., Kuga T., Hashimoto Y., Tomonaga T, and Yamaguchi N.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 319 号: 20 ページ: 3251-68
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of KRAB-associated Protein 1 (KAP1) at Tyr-449, Tyr-458, and Tyr-517 by Nuclear Tyrosine Kinases Inhibits the Association of KAP1 and Heterochromatin Protein 1alpha (HP1alpha) with Heterochromatin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota, S., Fukumoto, Y., Aoyama, K., Ishibashi, K., Yuki, R., Morinaga, T., Honda, T., Yamaguchi, N., Hashimoto, Y., Kuga, T., Tomonaga T, and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288, 号: 24 ページ: 17871-17883
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.437756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum fibrinogen alpha C-chain 5.9 kDa fragment (FIC 5.9) as a biomarker for early detection of hepatic fibrosis related to hepatitis C virus (2013)
  • 著者名/発表者名: Sogawa K, Noda K, Umemura H, Seimiya M, Kuga T, Tomonaga T, Nishimura M, Kanai F, Imazeki F, Takizawa H, Yoneda M, Nakajima A, Tsutsumi M, Yokosuka O, Nomura F
  • 雑誌名: Proteomics Clin Appl 巻: (in press) 号: 5-6 ページ: 424-431
  • DOI: 10.1002/prca.201200094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Missing Proteins in the neXtProt Database and Unregistered Phosphopeptides in the PhosphoSitePlus Database As Part of the Chromosome-Centric Human Proteome Project. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shiromizu
  • 雑誌名: Journal of Proteome Research 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2414-2421
  • DOI: 10.1021/pr300825v
  • 査読あり
• [雑誌論文] A strategy for large-scale phosphoproteomics and SRM-based validation of human breast cancer tissue samples (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi R., Murakami T., Kuga T., Adachi J., Shiromizu T., Muraoka S., Kume H., Kodera Y., Matsumoto M., Nakayama K., Miyamoto Y., Ishitobi M., Inaji H., Kato K., and Tomonaga T.
  • 雑誌名: J Proteome Res 巻: 11 ページ: 5311-5322
• [雑誌論文] A strategy for large-scale phosphoproteomics and SRM-based validation of human breast cancer tissue samples. (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi R, Murakami T, Kuga T, Adachi J, Shiromizu T, Muraoka S, Kume H, Kodera Y, Matsumoto M, Nakayama K, Miyamoto Y, Ishitobi M, Inaji H, Kato K, Tomonaga T.
  • 雑誌名: J Proteome Res. 巻: 11 号: 11 ページ: 5311-5322
  • DOI: 10.1021/pr3005474
  • 査読あり
• [学会発表] FAM83H遺伝子変異に起因するエナメル質形成不全症の発症メカニズム研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久家貴寿,朝長毅,齊藤洋平,三上俊成,武田泰典,中山祐治
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 大腸癌細胞におけるFAM83Hとcasein kinase Iαを介したケラチン骨格制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久家貴寿,久米秀明,川崎直子,足立淳,星野敢,松原久裕,齊藤洋平,中山祐治,朝長毅
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] A Novel Mechanism of Keratin Cytoskeleton Organization Through Casein Kinase I Alpha and FAM83H in Colorectal Cancer : Interactome Analysis of FAM83H (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuga T, Kume H, Kawasaki N, Sato M, Adachi J, Shiromizu T, Hoshino I, Matsubara H, Tomonaga T
  • 学会等名: Human Proteome Organization (HUPO) 12^<th> Annual World Congress
  • 発表場所: Yokohama, Japan
• [学会発表] 大腸癌細胞におけるFAM83H と casein kinase Iαを介したケラチン骨格制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久家貴寿，久米秀明，川崎直子，足立 淳，星野 敢，松原久裕，齊藤洋平，中山祐治，朝長毅
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] A Novel Mechanism of Keratin Cytoskeleton Organization Through Casein Kinase I Alpha and FAM83H in Colorectal Cancer: Interactome Analysis of FAM83H (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuga T, Kume H, Kawasaki N, Sato M, Adachi J, Shiromizu T, Hoshino I, Matsubara H, Tomonaga T
  • 学会等名: Human Proteome Organization (HUPO) 12th Annual World Congress
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] annexin A2の核内蓄積はcoilin を介したセントロメア損傷によって染色体不安定性に関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 風見隆浩，朝長 毅，川崎直子，佐藤 守，久家貴寿，松下一之，野村文夫
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Quantitative Phosphoproteome Analysis of Cultured Stomach Cancer Cell Lines Aimed at Development of Biomarkers for Prediction of Drug Efficacy (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi K, Muraoka S, Adachi J, Sato M, Kuga T, Watanabe R, Shiromizu T, Hashimoto Y, Nagano M, Kishida M, Tomonaga T
  • 学会等名: Human Proteome Organization (HUPO) 12th Annual World Congress
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] A Kinase Activity-Estimating Method Using LC-MS/MS (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagano M, Kuga T, Adachi J, Tomonaga T
  • 学会等名: Human Proteome Organization (HUPO) 12th Annual World Congress
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規大腸癌関連タンパク質の予後予測マーカー応用を目指した取り組み (2012)
  • 著者名/発表者名: 久家貴寿
  • 学会等名: 第9回千葉疾患プロテオミクス研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-24
• [学会発表] オミックス技術を駆使した新規大腸癌関連タンパク質の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久家貴寿,久米秀明,足立淳,星野敢,松原久裕,朝長毅
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 大腸癌手術標本の発現解析とインタラクトーム解析による新規癌関連タンパク質の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久家貴寿,久米秀明,川崎直子,足立淳,星野敢,松原久裕,朝長毅
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2012年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] リン酸化プロテオミクスを用いた新規DNA損傷初期応答キナーゼの探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 足立淳
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ヒト乳がん組織の大規模リン酸化プロテオーム解析とSRMをベースにした検証法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上達夫
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] リン酸化プロテオミクスを用いた新規DNA損傷初期応答キナーゼの探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 足立淳
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2012年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 大規模リン酸化プロテオーム解析とSRM/MRMによるヒト乳癌組織の検証法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上達夫
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2012年会
  • 発表場所: 東京
• [産業財産権] 大腸癌治療剤 (2013)
  • 発明者名: 朝長 毅、久家貴寿、久米秀明
  • 権利者名: 独立行政法人医薬基盤研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-06-11
  • 外国
• [産業財産権] 大腸癌治療剤 (2013)
  • 発明者名: 朝長 毅、久家貴寿、久米秀明
  • 権利者名: 独立行政法人医薬基盤研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-06-11
• [産業財産権] 大腸癌治療剤 (2012)
  • 発明者名: 朝長 毅、久家貴寿、久米秀明
  • 権利者名: 独立行政法人医薬基盤研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-135619
  • 出願年月日: 2012-06-15
• [産業財産権] 大腸癌治療剤 (2012)
  • 発明者名: 朝長毅、久家貴寿、久米秀明
  • 権利者名: 独立行政法人医薬基盤研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-135619
  • 出願年月日: 2012-06-15