心不全の心室筋でＴ管のＬ型カルシウムチャネルの基礎活性が低下する分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 24790210
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 柏原 俊英 信州大学, 医学部, 助教 (20552334)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: L型カルシウムチャネル / 心筋 / タンパク質リン酸化酵素 / 心不全 / T管 / 興奮収縮連関 / プロテインホスファターゼ２A / カゼインキナーゼ２

研究概要

最近の薬物療法の発展にも関わらず、心不全の予後は依然悪く、新たな作用機序を持った治療薬の開発が必要である。最近我々は、心筋L型カルシウムチャネル（LTCC）の基礎活性がカゼインキナーゼ2（CK2）により制御されていることを見出した。そこで本研究は、その分子機構の詳細を検討した。その結果、心筋のLTCCの基礎活性を担うキナーゼの一つがα’2β2型CK2であることが分かった。心不全ではT管のLTCCの基礎活性が低下し心機能が低下している可能性が考えられるため、α’2β2型CK2を活性化するような方法は新たな心不全治療法になることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] β2-Adrenergic and M2-muscarinic receptors decrease basal t-tubular L-type Ca2+ channel activity and suppress ventricular contractility in heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kashihara T, Hongo M, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 724 ページ: 122-131
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.12.037
  • NAID: 120007110580
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPM4 channels mediate hypertonicity-induced, Ca2+-impermeable, non-selective cation currents in a cervical cancer cell line, HeLa cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Gomi S., Nakada T., Kashihara T., Ikeda U., Yamada M.
  • 雑誌名: Shinshu Medical Journal 巻: 62 ページ: 33-44
  • NAID: 130004551913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel regulation pf cardiac metabolism and homeostasis by the adrenomedullin- receptor activity-modifying protein 2 system (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yoshizawa, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Hisaka Kawate, Yasuhiro Iesato, Teruhide Koyama, Ryuichi Uetake, Lei Yang, Akihiro Yamauchi, Megumu Tanaka, Yuichi Toriyama, Kyoko Igarashi, Tsutomu Nakada, Toshihide Kashihara, Mitsuhiko Yamada, Hayato Kawakami, Hiroki Nakanishi, Ryo Taguchi, Tsuyoshi Nakanishi, Hiroshi Akazawa, Takayuki Shindo
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 61 号: 2 ページ: 341-351
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.111.00647
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicorandil prevents Gαq-induced progressive heart failure and ventricular arrhythmias in transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirose M, Takeishi Y, Nakada T, Shimojo H, Kashihara T, Nishio A, Suzuki S, Mende U, Matsumoto K, Matsushita N, Taira E, Sato F, Yamada M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 12 ページ: e52667-e52667
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052667
  • 査読あり
• [雑誌論文] The proximal C-terminus of α1C subunits is necessary for junctional membrane targeting of cardiac L-type calcium channels. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakada T., Flucher E. B., Kashihara T., Sheng X., Shibazaki T., Horiuchi-Hirose M., Gomi S., Hirose M., Yamada M.
  • 雑誌名: The Biochemical journal 巻: 448 号: 2 ページ: 221-231
  • DOI: 10.1042/bj20120773
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two mechanistically distinct effects of dihydropyridine nifedipine on CaV1.2 L-type Ca2+ channels revealed by Timothy syndrome mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sheng X, Nakada T, Kobayashi M, Kashihara T, Shibazaki T, Horiuchi-Hirose M, Gomi S, Hirose M, Aoyama T, Yamada M.
  • 雑誌名: European journal of pharmacology 巻: 685 号: 1-3 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.04.029
  • NAID: 120007110525
  • 査読あり
• [学会発表] Casein Kinase 2α'βDetermines the Basal Activity of Ca_V1.2 Cardiac L-type Ca^<2+> Channels (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshihide Kashihara, Gomi Shimmon, Mitsuhiko Yamada
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 日東京国際会議場
  • 年月日: 2014-03-23
• [学会発表] Regulation of the basal activity of Ca_V1.2 cardiac L-type Ca^<2+> channels by casein kinase 2α'β (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshihide Kashihara, Tsutomu Nakada, Mitsuhiko Yamada
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2014-03-19
• [学会発表] Regulation of the basal activity of CaV1.2 cardiac L-type Ca2+ channels by casein kinase 2 α’β (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshihide Kashihara, Tsutomu Nakada, Mitsuhiko Yamada
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館（宮城県仙台市）
• [学会発表] Casein Kinase 2α’β Determines the Basal Activity of CaV1.2 Cardiac L-type Ca2+ Channels (2014)
  • 著者名/発表者名: Toshihide Kashihara, Gomi Shimmon, Mitsuhiko Yamada
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
• [学会発表] カゼインキナーゼ2による心筋Ca_V1.2L型Ca^<2+>チャネルの基礎活性制御の分子機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、山田充彦
  • 学会等名: 第23回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡大学
  • 年月日: 2013-12-06
• [学会発表] カゼインキナーゼ2による心筋型L型Ca^<2+>チャネルの基礎活性制御の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、五味志文、山田充彦
  • 学会等名: 第30回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] 慢性的で過剰なβ_1アドレナリン受容体刺激が心室筋の興奮収縮連関を修飾する分子機序について (2013)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、五味志文、弘瀬雅教、山田充彦
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] カゼインキナーゼ2によるCa_V1.2心筋型L型Ca^<2+>チャネルの基礎活性の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、五味志文、山田充彦
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] CaチャネルアゴニストFPL64176の作用機序の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 五味志文、柏原俊英、中田勉、池田宇一、山田充彦
  • 学会等名: 第129回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 順天堂大学本郷キャンパス（東京都文京区）
• [学会発表] カゼインキナーゼ2による心筋型L型Ca2+チャネルの基礎活性制御の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、五味志文、山田充彦
  • 学会等名: 第30回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: リンクステーション青森（青森県弘前市）
• [学会発表] カゼインキナーゼ2による心筋CaV1.2L型Ca2+チャネルの基礎活性制御の分子機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、山田充彦
  • 学会等名: 第23回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡大学メディカルホール（福岡県福岡市）
• [学会発表] スタウロスポリン感受性キナーゼとカゼインキナーゼ2による心室筋L型Caチャネルの基礎活性の制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、五味志文、山田充彦
  • 学会等名: 第29回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場
  • 年月日: 2012-10-12
• [学会発表] スタウロスポリン感受性キナーゼとカゼインキナーゼ２による心室筋Ｌ型Ｃａチャネルの基礎活性の制御
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、五味志文、山田充彦
  • 学会等名: 第29回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] カゼインキナーゼ2によるCaV1.2心筋型L型Ca2+チャネルの基礎活性の制御
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、五味志文、山田充彦
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] L型カルシウムチャネルおよびリアノジン受容体の骨格筋細胞内局在と機能に対するジャンクトフィリンの発現抑制の影響
  • 著者名/発表者名: 中田勉、ブルナルド フルハー、柏原俊英、五味志文、山田充彦
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 慢性的で過剰なβ1アドレナリン受容体刺激が心室筋の興奮収縮連関を修飾する分子機序について
  • 著者名/発表者名: 柏原俊英、中田勉、五味志文、弘瀬雅教、山田充彦
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 骨格筋のL型カルシウムチャネルとリアノジン受容体の局在・機能に対するジャンクトフィリンの発現抑制の影響
  • 著者名/発表者名: 中田勉、ブルナルド フルハー、柏原俊英、五味志文、山田充彦
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京