| 研究課題/領域番号 |
24790218
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
生理学一般
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
佐藤 達也 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40592473)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2013-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2012年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2012年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 一過性外向きカリウム電流 / 2型糖尿病 / Irx5 / 小胞体ストレス |
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| 研究概要 |
2型糖尿病は心不全や心臓突然死のリスクを増加させるが、心筋細胞のイオンチャネルリモデリングに関する報告は少ない。そこで今回、肥満2型糖尿病モデルのラット（OLETF）を用い、イオンチャネルリモデリングに関して研究を行った。
左室心筋細胞を単離し、ホールセルパッチクランプ法による実験では、OLETFは非糖尿病コントロール（LETO）に比して、心内膜側にて一過性外向きカリウム電流（Ito）の電流密度の減少を認めた。次に、RT-PCR法およびウエスタンブロット法でItoを構成するサブユニットの検討を行ったところ、心内膜側にて、OLETFはLETOに比してKv4.2とKChIP2のmRNAレベルおよび蛋白レベルの低下を認めた。心内膜側に豊富に発現し、Kv4.2を負に制御することが知られている転写因子Irx5のmRNAは、OLETFでLETOに比して有意に発現が亢進しており、各サンプル間でIrx5とKv4.2のmRNAは有意な負の相関を示した。一方、OLETFではLETOに比して小胞体ストレスマーカーであるGRP78、GRP94の蛋白レベルの亢進を認めたが、小胞体ストレス軽減薬である4-phenylbutyric acidの40mg/kgの1週間の腹腔内投与は、OLETFでのGRP78, GRP94の蛋白レベルおよびIrx5のmRNAレベルを低下させた。最後に、H9c2心筋細胞を小胞体ストレス誘導薬であるthapsigargin（0.1μmol/L）やtunicamycin（1.0μg/mL）の存在下で24時間培養すると、コントロールに比してIrx5のmRNAは有意に発現が亢進した。
以上より、2型糖尿病における心内膜側有意のIto減少の機序として、小胞体ストレス亢進によるIrx5発現亢進を介したKv4.2の発現低下が寄与していることが示唆された。
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