ＡＰＰのリン酸化制御―副作用の少ない新しいアルツハイマー病治療薬を目指して―

• 研究課題/領域番号: 24790260
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 浅井 将 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 助教 (90383223)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ダウン症 / APP / リン酸化 / DYRK1A / RCNA1 / ネプリライシン / RCAN1 / 21番染色体 / 第21番染色体 / アミロイドβペプチド / タウ / キナーゼ / ホスファターゼ

研究成果の概要

アルツハイマー病の一次原因物質であるアミロイドβペプチド産生を制御するために前駆体タンパク質のリン酸化を制御する分子の同定を試みた。ダウン症でトリソミーとなっている21番染色体に存在するDYRK1AおよびRCNA1に着目した結果、前者の過剰発現は有意にリン酸化が亢進したが、後者の過剰発現では変化がなかった。タウのリン酸化に対しては両者の過剰発現で亢進が見られた。さらにアミロイドβペプチドの分解酵素であるネプリライシンの活性低下を誘導した。DYRK1Aの阻害剤で処理すると、培養上清中のアミロイドβペプチド量が低下した。DYRK1Aはアルツハイマー病治療の新しい標的分子になり得ることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 神経変性疾患における新しい注目遺伝子C9orf72 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井 将
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 148 ページ: 44-44
  • NAID: 130004827714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin K-mediated notch1 activation contributes to neovascularization in response to hypoxia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jiang H, Cheng XW, Shi GP, Hu L, Inoue A, Yamamura Y, Wu H, Takeshita K, Li X, Huang Z, Song H, Asai M, Hao CN, Unno K, Koike T, Oshida Y, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 5 ページ: 3838-3838
  • DOI: 10.1038/ncomms4838
  • 査読あり
• [雑誌論文] 孤発性および家族性アルツハイマー病患者由来iPS細胞を用いたアルツハイマー病の病態解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅井将、城谷圭朗、近藤孝之、井上治久、岩田修永
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 143 ページ: 23-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling Alzheimer's disease with iPSCs reveals stress phenotypes associated with intracellular Aβ and differential drug responsiveness (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., (他24名), Murakami, K., Irie, K., Klein, W. L., Mori, H., Asada, T., Takahashi, R., Iwata, N., Yamanaka, S., Inoue, H
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 12 ページ: 780-4
  • DOI: 10.1016/j.stem.2013.01.009
  • NAID: 120005231417
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Global brain delivery of neprilysin gene by intravascular administration of AAV vector in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwata N, Sekiguchi M, Hattori Y, Takahashi A, Asai M, Ji B, Higuchi M, Staufenbiel M, Muramatsu S, Saido TC.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 ページ: 1472-1472
  • DOI: 10.1038/srep01472
  • NAID: 120005231348
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Nピログルタミル化したアミロイドの病的メカニズムとピログルタミル化酵素阻害薬による治療の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田 修永、浅井 将
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 52 ページ: 1162-1164
  • NAID: 130004505092
• [雑誌論文] アルツハイマー病の新展開 ～とくに薬物療法について～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田 修永，城谷 圭朗，浅井 将
  • 雑誌名: 難病と在宅ケア 巻: 18 ページ: 49-52
  • NAID: 40019572093
• [学会発表] アルツハイマー病神経病理におけるDYRK1AとRCAN1の機能的役割に関する研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川久保 昂、金城 亜衣美、池原 健太、宮田 愛彦、垣矢 直雅、津吹 聡、西道 隆臣、池内 健、丸山 敬、浅井 将、城谷 圭朗、岩田 修永
  • 学会等名: 第2回先導的薬剤師の未来像を考えるシンポジウム
  • 発表場所: 長崎大学（長崎）
  • 年月日: 2015-02-14
• [学会発表] Autophagy dysfunction in the neuronal cells derived from Alzheimer’s disease patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Morita T, Koide E, Watanabe K, Kondo T, Asai M, Shirotani K, Inoue H, Iwata N
  • 学会等名: The 18th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: Osaka (Japan)
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-17
• [学会発表] アルツハイマー病患者の iPS 細胞由来神経細胞におけるオートファジーの機能破綻 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森田 知樹、小出 恵理子、渡辺 かおり、近藤 孝之、浅井 将、城谷 圭朗、井上 治久、岩田 修永
  • 学会等名: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 第一薬科大学（福岡）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [学会発表] 新規アルツハイマー病リスク因子による発症メカニズムの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 池原 健太、樋口 恵理、平山 未央、大槻 純男、浅井 将、城谷 圭朗、岩田 修永
  • 学会等名: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 第一薬科大学（福岡）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [学会発表] モデルマウスを用いたアルツハイマー病病態修飾因子のプロテオミクス解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 能登 雄太、吉崎 涼平、門冨 竜之介、森田 知樹、浅井 将、城谷 圭朗、平山 未央、大槻 純男、武田 晃、阿保 博仁、山本 一夫、関口 みさき、西道 隆臣、岩田 修永
  • 学会等名: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 第一薬科大学（福岡）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [学会発表] グルタミニルシクラーゼの酵素学的特性がアミロイド病理に与える影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋 茜、本多 美佳子、服部 芳野、浅井 将、城谷 圭朗、樋口 真人、西道隆臣、岩田 修永
  • 学会等名: 第31回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 第一薬科大学（福岡）
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [学会発表] モデルマウスを用いたアルツハイマー病病態修飾因子のプロテオミクス解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 能登 雄太、吉崎 涼平、門冨 竜之介、森田 知樹、浅井 将、城谷 圭朗、武田 晃、山本 一夫、西道 隆臣、岩田 修永
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター（横浜）
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] Aβピログル化酵素グルタミルシクラーゼの酵素学的特性についての検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋 茜、本多 美佳子、服部 芳野、川久保 昂、浅井 将、城谷 圭朗、樋口 真人、西道 隆臣、岩田 修永
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター（横浜）
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] 第III相臨床試験薬Semagacestat（LY450139）による認知機能悪化の原因解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅井 将、能登 雄太、久松 翼、森田 知樹、城谷 圭朗、丸山 敬、大河内 正康、武田 雅俊、岩田 修永
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター（横浜）
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] アルツハイマー病 iPS 細胞由来神経細胞のオートファジー関連分子の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 城谷 圭朗、能登 雄太、高橋 茜、森田 知樹、小出 恵理子、浅井 将、近藤 孝之、井上 治久、岩田 修永
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター（横浜）
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] モデルマウスを用いたアルツハイマー病病態修飾因子のプロテオミクス解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 能登 雄太、吉崎 涼平、門冨 竜之介、森田 知樹、浅井 将、城谷 圭朗、武田 晃、阿保 博仁、山本 一夫、関口 みさき、西道 隆臣、岩田 修永
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都（京都）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] γセクレターゼ阻害剤セマガセスタットのAβ産生に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅井 将、能登 雄太、久松 翼、森田 知樹、城谷 圭朗、丸山 敬、大河内 正康、武田 雅俊、岩田 修永
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都（京都）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] アルツハイマー病患者iPS細胞由来神経細胞におけるオートファジーの機能破綻 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小出 恵理子、森田 知樹、渡辺 かおり、近藤 孝之、浅井 将、城谷 圭朗、井上 治久、岩田 修永
  • 学会等名: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（豊中）
  • 年月日: 2014-08-08 – 2014-08-09
• [学会発表] 神経系細胞分化過程の遺伝子解析によるアルツハイマー病病態制御遺伝子の検索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関 恒慶、小林 千浩、八幡 直樹、浅井 将、岩田 修永、井上 治久、戸田 達史
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・福岡サンパレス・福岡国際センター（福岡）
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] アルツハイマー病病理におけるDYRK1AとRCAN1の機能的役割について (2014)
  • 著者名/発表者名: 川久保 昂、金城 亜衣美、池原 健太、丸山 敬、浅井 将、城谷 圭朗、岩田 修永
  • 学会等名: 平成26年度日本生化学会九州支部例会
  • 発表場所: 九州大学（福岡）
  • 年月日: 2014-05-17 – 2014-05-18
• [学会発表] iPS細胞の神経分化過程におけるAβ42/Aβ40産生比の変化とその責任遺伝子の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅井将、中野梨絵、小出恵理子、森田知樹、荒木希、渡邊かおり、八幡直樹、関恒慶、小林千浩、戸田達史、城谷圭朗、井上治久、岩田修永
  • 学会等名: iPS細胞研究の今 「iPS細胞」研究支援3制度合同シンポジウム2014
  • 発表場所: 日本未来科学館（東京）
• [学会発表] 疾患iPS細胞を用いたアルツハイマー病オリゴマー仮説の検証 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅井将、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: ホテル日航熊本・熊本大学黒髪キャンパス・熊本市総合体育館など（熊本）
• [学会発表] Modeling Alzheimer’s disease using iPS cells reveals stress phenotypes associated with intracellular β-amyloid oligomer and differential drug responsiveness (2013)
  • 著者名/発表者名: Asai M, Kondo T, Shirotani K, Tsukita K, Watanabe K, Maruyama K, Murakami K, Irie K, Klein WL, Mori H, Asada T, Inoue H, Iwata N
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2013
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibition Center, Boston, MA (USA)
• [学会発表] Modeling Alzheimer’s disease using induced pluripotent stem cells from familial and sporadic Alzheimer’s disease patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirotani K, Kondo T, Asai M, Tsukita K, Watanabe K, Maruyama K, Murakami K, Irie K, Klein WL, Mori H, Asada T, Inoue H, Iwata N
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2013
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibition Center, Boston, MA (USA)
• [学会発表] 末梢血投与型・脳内発現ウイルスベクターの開発とアルツハイマー病の実験的遺伝子治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永、森田知樹、高橋茜、関口みさき、服部芳野、浅井将、村松慎一、季斌、樋口真人、西道隆臣
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール・松本市総合体育館（長野）
• [学会発表] アルツハイマー病患者iPS細胞由来神経系細胞におけるAβオリゴマーの細胞毒性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野梨絵、浅井将、近藤孝之、月田香代子、渡邊かおり、門谷千恵、村上一馬、入江一浩、Klein WL、森啓、丸山敬、朝田隆、城谷圭朗、井上治久、岩田修永
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール・松本市総合体育館（長野）
• [学会発表] 患者由来iPS細胞を用いた孤発性アルツハイマー病のサブタイプ化と個別化医療を目指した創薬研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永、近藤孝之、浅井将、月田香代子、渡邊かおり、門谷千恵、村上一馬、入江一浩、Klein WL、森啓、丸山敬、朝田隆、井上治久
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会 合同学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄）
• [学会発表] 末梢循環血投与型・神経細胞特異的遺伝子発現ウイルスベクターを用いたアルツハイマー病の実験的遺伝子治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋茜、関口みさき、服部芳野、浅井将、村松慎一、季斌、樋口真人、西道隆臣、岩田修永
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
• [学会発表] 患者由来iPS細胞を用いたアルツハイマー病の病態解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩田修永、池原健太、近藤孝之、浅井将、月田香代子、渡邊かおり、門谷千恵、村上一馬、入江一浩、Klein LW、森啓、丸山敬、朝田隆、井上治久
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
• [学会発表] Global and effective gene delivery of neprilysin to the brain via intravascular administration of AAV vector in Alzheimer’s disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwata N, Sekiguchi M, Hattori Y, Takahashi A, Asai M, Ji B, Higuchi M, Muramatsu S, Saido TC
  • 学会等名: 第19回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
• [学会発表] モデルマウスを用いたアルツハイマー病病態修飾因子のプロテオミクス解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 能登雄太、久松翼、浅井将、城谷圭朗、西道隆臣、岩田修永
  • 学会等名: 平成25年度日本生化学会九州支部例会
  • 発表場所: 佐賀大学（佐賀）
• [学会発表] DYRK1AとRCAN1はアルツハイマー病のアミロイドおよびタウ病理を悪化させるデュアルモジュレーターである (2013)
  • 著者名/発表者名: 川久保昂、金城亜衣美、池原健太、浅井将、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学（長崎）
• [学会発表] γセクレターゼ阻害剤セマガセスタットによるlong Aβ産生促進作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久松翼、浅井将、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学（長崎）
• [学会発表] Drug development for an Alzheimer’s disease subtype with intracellular accumulation of oligomeric forms of amyloid-β peptide
  • 著者名/発表者名: Asai M
  • 学会等名: The 1st International Symposium “Dejima Challenge for Therapeutic Innovation”
  • 発表場所: Nagasaki Univ., Nagasaki (Japan)
  • 招待講演
• [学会発表] Anti-Aβ drug validation using human iPS cell-derived neurons for the treatment of Alzheimer's disease
  • 著者名/発表者名: Asai, M., Yahata, N., Iwata, N., Inoue, H.
  • 学会等名: The 11th International Conference On Alzheimer's & Parkinson's Diseases
  • 発表場所: Firenze Fiera (Florence, Italy)
• [学会発表] G179S変異体を用いたクレアチニナーゼの基質および金属イオン親和性の解析
  • 著者名/発表者名: 黒川 裕美、浅井 将、川久保 昂、中野 梨絵、門谷 千恵、久松 翼、松下 隼士、中嶋 義隆、平尾 理恵、西谷 芳昭、芳本 忠、伊藤 潔、岩田 修永
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、マリンメッセ福岡（福岡）
• [学会発表] 血管内投与型脳内発現ウイルスベクターを用いたアルツハイマー病の実験的遺伝子治療
  • 著者名/発表者名: 服部 芳野、関口 みさき、高橋 茜、浅井 将、青山 知世、村松 慎一、季 斌、樋口 真人、岩田 修永、西道 隆臣
  • 学会等名: 第29回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
• [学会発表] カテプシンBを介したアミロイド前駆体タンパク質の代謝経路
  • 著者名/発表者名: 栁下 聡介、浅井 将、岩田 修永、西道 隆臣、石浦 章一、丸山 敬
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
• [学会発表] Anti-Amyloid β drug validation using human iPS cell-derived neurons for the treatment of Alzheimer's disease
  • 著者名/発表者名: Yahata, N., Asai, M., Iwata, N., Inoue, H.
  • 学会等名: The 42nd Annual Meeting of Society for Neuroscience (NEUROSCIENCE2012)
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center (New Orleans, USA)
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いたアルツハイマー病治療薬探索基盤の開発
  • 著者名/発表者名: 八幡 直樹、浅井 将、岩田 修永、井上 治久
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いたアルツハイマー病治療薬探索基盤の開発
  • 著者名/発表者名: 八幡 直樹、浅井 将、岩田 修永、井上 治久
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
• [図書] 遺伝子治療・診断の最先端技術と新しい医薬品・診断薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋 茜、城谷 圭朗、浅井 将、岩田 修永、西道 隆臣
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 株式会社技術情報協会
• [産業財産権] 新規アルツハイマー病治療薬 (2014)
  • 発明者名: 岩田 修永、城谷 圭朗、浅井 将、田中 隆
  • 権利者名: 岩田 修永、城谷 圭朗、浅井 将、田中 隆
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-226236
  • 出願年月日: 2014-11-06
• [産業財産権] アルツハイマー病の検査方法および治療薬のスクリーニング方法 (2013)
  • 発明者名: 岩田 修永、浅井 将、井上 治久、高橋 良輔、近藤 孝之
  • 権利者名: 岩田 修永、浅井 将、井上 治久、高橋 良輔、近藤 孝之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-02-20
  • 外国