肥満が引き起こす膵β細胞障害におけるＫｅａｐ１－Ｎｒｆ２システムの役割

• 研究課題/領域番号: 24790306
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90396474)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 膵β細胞 / 糖尿病 / 酸化ストレス / Keap1-Nrf2システム / Nrf2

研究概要

Keap1-Nrf2システムは、酸化ストレスなどの環境ストレスを処理するために重要な生体防御機構の一つである。糖尿病は重篤な合併症を引き起こす社会的にも重要な代謝疾患であるが、その発症や進行において膵β細胞の保護は重要である。Keap1-Nrf2システムを活性化したモデルマウスは、肥満型糖尿病モデルマウスにおける膵β細胞障害をほぼ完全に抑制した。また、肥満型糖尿病モデルマウスから単離した膵ランゲルハンス島でNrf2を活性化すると抗酸化酵素が誘導された。以上よりKeap1-Nrf2システムの活性化は肥満による膵β細胞障害のよい治療標的になりうることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blockers differentially affect CYP11B2 expression in human adrenal H295R cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Kogure N, Sugawara K, Shimada H, Nezu M, Saito-Ito T, Iki Y, Kudo M, Shimizu K, Sato I, Yoshikawa T, Satoh F, Ito R, Yokoyama A, Rainey WE, Saito-Hakoda A, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 巻: 383(1-2) 号: 1-2 ページ: 60-68
  • DOI: 10.1016/j.mce.2013.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 protects pancreatic β-cells from oxidative and nitrosative stress in diabetic model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Fukutomi T, Sugawara A, Kawamura H, Takahashi T, Pi J, Uruno A, and Yamamoto M.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63 号: 2 ページ: 605-618
  • DOI: 10.2337/db13-0909
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ARB affects nicotine-induced gene expression profile in human coronary artery endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Matsuda K, Sugawara K, Iki Y, Kogure N, Saito-Ito T, Shimizu K, Sato I, Yoshikawa T, Uruno A, Yokoyama A, Saito-Hakoda A, Ito S, Sugawara A.
  • 雑誌名: World Journal of Hypertension. 巻: 4(1) 号: 1 ページ: 7-14
  • DOI: 10.5494/wjh.v4.i1.7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Keap1-Nrf2 system prevents onset of diabetes mellitus (2013)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Furusawa Y, Yagishita Y, Fukutomi T, Muramatsu H, Negishi T, Sugawara A, Kensler TW, Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 33 号: 15 ページ: 2996-3010
  • DOI: 10.1128/mcb.00225-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Keap1-Nrf2システムによる惇8細胞保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 5. 宇留野晃
  • 雑誌名: 日本応用酵素協会誌 巻: 48 ページ: 68-69
  • URL: http://www.mt-pharma.co.jp/jfae/
• [雑誌論文] 糖尿病発症における酸化ストレスの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 6. 宇留野晃
  • 雑誌名: 日本応用酵素協会誌 巻: 47 ページ: 72-72
  • URL: http://www.mt-pharma.co.jp/jfae/
• [雑誌論文] Accumulation of p62/SQSTM1 is associated with poor prognosis in patients with lung adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Suzuki T, Mitsuishi Y, Miki Y, Suzuki S, Sugawara S, Watanabe M, Sakurada A, Endo C, Uruno A, Sasano H, Nakagawa T, Satoh K, Tanaka N, Kubo H, Motohashi H, Yamamoto M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 号: 4 ページ: 760-766
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02216.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of PPARγ agonists against vascular and renal dysfunction (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugawara A, Uruno A, Matsuda K, Saito-Ito T, Funato T, Saito-Hakoda A, Kudo M, Ito S.
  • 雑誌名: Curr Mol Pharmacol 巻: 5 号: 2 ページ: 248-254
  • DOI: 10.2174/1874467211205020248
  • 査読あり
• [学会発表] Nrf2 protects pancreaticβ- cells from oxidative and nitrosative stress in diabetic model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Fukutomi T, Sugawara A, Pi J, Uruno A, Yamamoto M
  • 学会等名: The Environmental Response IV (Oral presentation of selected poster session)
  • 発表場所: sendai
  • 年月日: 2014-03-01
• [学会発表] The Keap1-Nrf2 system prevents onset of diabetes mellitus (2014)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Furusawa Y, Yagishita Y, Fukutomi T, Muramatsu H, Negishi T, Sugawara A, Kensler T. W., Yamamoto M
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: sendai
  • 年月日: 2014-02-28
• [学会発表] The Keap1-Nrf2 system prevents onset of diabetes mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uruno A, Furusawa Y, Yagishita Y, Fukutomi T, Muramatsu H, Negishi T, Sugawara A, Kensler TW, Yamamoto M.
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Nrf2 protects pancreatic β-cells from oxidative and nitrosative stress in diabetic model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Fukutomi T, Sugawara A, Pi J, Uruno A, Yamamoto M.
  • 学会等名: The Environmental Response IV
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Keap1-Nrf2システムによる惇8細胞保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 3. 柳下陽子、宇留野晃、福富俊明、菅原明、川村仁、高橋哲、山本雅之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第79回例
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-05-11
• [学会発表] 種々のレチノイドX受容体(RXR)アゴニストは、AtT20細胞の増殖・アポトーシス・POMC発現・ACTH分泌に異なる影響を及ぼす (2013)
  • 著者名/発表者名: 4. 箱田明子、宇留野晃、清水恭子、伊藤貴子、萱岐裕子、吉川雄朗、松田謙、工藤正孝、影近弘之、岩崎泰正、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-04-27
• [学会発表] ニコチンのヒト冠動脈血管内皮細胞の遺伝子発現に及ぼす影響ならびにそれに対するARBの効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 5. 萱岐裕子、工藤正孝、伊藤貴子、菅原香織、松田謙、小暮直敬、皆川敬治、勝木将人、佐藤郁子、宇留野晃、清水恭子、吉川雄朗、箱田明子、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-04-26
• [学会発表] 高血糖刺激はヒト副腎H295R細胞における118-水酸化酵素遺伝子(CYP11B1)発現を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 6.菅原香織、伊藤貴子、小暮直敬、皆川敬治、萱岐裕子、勝木将人、宇留野晃、佐藤郁子、田中智博、太田期、木谷優介、塚田晃也、大熊崇生、角田亮、清水恭子、工藤正孝、松田謙、箱田明子、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-04-25
• [学会発表] 高血糖刺激は副腎アルドステロン合成酵素の発現をT型Caチャネルの発現増加を介して誘導す (2013)
  • 著者名/発表者名: 7. 小暮直敬、伊藤貴子、菅原香織、松田謙、萱岐裕子、佐藤郁子、皆川敬治、勝木将人、清水恭子、吉川雄朗、工藤正孝、宇留野晃、箱田明子、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-04-25
• [学会発表] Keap1-Nrf2システムによる膵β細胞保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 柳下陽子、宇留野晃、福富俊明、菅原明、川村仁、高橋哲、山本雅之
  • 学会等名: 第77回日本生化学会東北支部会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Retinoid X receptor agonists differentially affect proliferation, apoptosis, and ACTH secretion/POMC gene expression in AtT20 corticotroph cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito-Hakoda A, Uruno A, Shimizu K, Kudo M, Saito-Ito T, Yoshikawa T, Matsuda K, Fujiwara I, Kagechika H, Iwasaki Y, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: The Endocrine Society 94th Annual Meeting
  • 発表場所: Houston, USA
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] Telmisartan stimulates aldosterone synthase gene (CYP11B2) expression via the CaMK - mediated induction of NURR1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Uruno A, Saito-Ito T, Shimizu K, Kudo M, Satoh F, Yoshikawa T, Saito-Hakoda A, Ito S, Sugawara A
  • 学会等名: The Endocrine Society 94th Annual Meeting
  • 発表場所: Houston, USA
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] High glucose stimulates aldosterone synthase gene (CYP11B2) expression in human adrenal H295R cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito, Ito T, Matsuda K, Uruno A, Shimizu K, Nakamura M, Takahashi R, Yoshikawa T, Kudo M, Saito, Hakoda A, Ito S, Sugawara
  • 学会等名: The Endocrine Society 94th Annual Meeting
  • 発表場所: Houston, USA
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] レチノイン酸受容体(RAR)αはNeuroD1・Tpitを介してPOMC遺伝子発現を充進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 11. 宇留野晃、箱田明子、松田謙、清水恭子、伊藤貴子、工藤正孝、岩崎泰正、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] 全トランスレチノイン酸(ATRA)と合成レチノイドAm80は、血球・血管内皮間接着ならびに血球表面CD38発現に異なる影響を及ぼす (2012)
  • 著者名/発表者名: 12. 宇留野晃、松田謙、吉川雄朗、箱田明子、伊藤貞嘉、岡本宏、菅原明
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] 各アンジオテンシンII受容体桔抗薬(ARB)はアルドステロン合成酵素(CYP11B2)発現に異なる影響を及ぼす(第三報) (2012)
  • 著者名/発表者名: 13. 松田謙、宇留野晃、伊藤貴子、清水恭子、吉川雄朗、箱田明子、工藤正孝、佐藤文俊、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] GLP-1受容体アゴニストの冠動脈血管内皮細胞の遺伝子発現に及ぼす影響の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 14. 工藤正孝、松田謙、箱田明子、伊藤貴子、清水恭子、佐藤文俊、宇留野晃、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-04-20
• [学会発表] アルドステロン合成酵素および118-水酸化酵素転写解析系として使用可能な新規安定株の作製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 15. 松田謙、宇留野晃、伊藤貴子、清水恭子、工藤正孝、箱田明子、吉川雄朗、佐藤文俊、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-04-20
• [学会発表] 高血糖刺激によるアルドステロン合成酵素(CYP11B2)の発現増強効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 16. 松田謙、伊藤貴子、宇留野晃、中村美輝、高橋朗、吉川雄朗、清水恭子、箱田明子、工藤正孝、佐藤文俊、伊藤貞嘉、菅原明
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-04-20
• [備考]
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] Nrf2活性化のバイオマーカー (2013)
  • 発明者名: 山本雅之、宇留野晃、古津祐樹
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学 持田製薬株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-112877
  • 出願年月日: 2013-05-29
• [産業財産権] Nrf2活性化のバイオマーカー (2013)
  • 発明者名: 山本雅之、宇留野晃、古澤祐樹
  • 権利者名: 東北大学、持田製薬株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-112877
  • 出願年月日: 2013-05-29