転写因子による単球分化制御機構の解明と動脈硬化病変形成への関与の検討

• 研究課題/領域番号: 24790322
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 黒滝 大翼 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10568455)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 単球分化 / 転写因子 / IRF8 / 血球分化 / 単球 / 好中球 / 分化

研究成果の概要

IRF8-KLF4転写因子カスケードが単球分化に必須であることを見出した。IRF8依存性単球分化系においてIRF8は主にプロモーター遠位領域に結合し，エンハンサーを形成・増強することで，単球分化に重要な転写因子であるKLF4を含む単球関連遺伝子の発現を誘導する。IRF8欠損マウスの単核貪食細胞前駆細胞ではKLF4の発現が著減しており、KLF4欠損マウスよりも重度の単球分化不全を示すことがわかった。さらに単核貪食細胞前駆細胞においてIRF8は好中球分化を促進する転写因子であるC/EBPαのクロマチンへの結合を阻害することで、これら前駆細胞における好中球分化能喪失にも寄与することを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription factor IRF8 plays a critical role in the development of murine basophils and mast cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Sasaki, D. Kurotaki, N. Osato, H. Sato, I. Sasaki, S. Koizumi, H. Wang, C. Kaneda, A. Nishiyama, T. Kaisho, H. Aburatani, H. C. Morse III, K. Ozato, T. Tamura.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125(2) 号: 2 ページ: 358-369
  • DOI: 10.1182/blood-2014-02-557983
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functions and development of red pulp macrophages (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Uede T., Tamura T
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 59 号: 2 ページ: 55-62
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12228
  • NAID: 40020388159
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of myelopoiesis by the transcription factor IRF8 (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Kurotaki D, Koizumi S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 101 号: 4 ページ: 342-351
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1761-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IRF8 inhibits C/EBPα activity to restrain mononuclear phagocyte progenitors from differentiating into neutrophils (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Yamamoto M., Nishiyama A., Uno K., Ban T., Ichino M., Sasaki H., Matsunaga S., Yoshinari M., Ryo A., Nakazawa M., Ozato K., Tamura T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 4978-4978
  • DOI: 10.1038/ncomms5978
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Integrin α9 on lymphatic endothelial cells regulates lymphocyte egress (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Morimoto J, Kihara A, Matsui Y, Kurotaki D, Kanayama M, Simmons S, Ishii M, Sheppard D, Takaoka A, Uede T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 8 ページ: 3080-3085
  • DOI: 10.1073/pnas.1311022111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcription factor IRF8 counteracts BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myelogenous leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Hotta C, Koizumi S, Miyashita K, Nakabayashi J, Kurotaki D, Sato GR, Yamamoto M, Nakazawa M, Fujita H, Sakai R, Fujisawa S, Nishiyama A, Ikezawa Z, Aihara M, Ishigatsubo Y, Tamura T.
  • 雑誌名: Cancerresearch 巻: 73(22) 号: 22 ページ: 6642-53
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-0802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Introduce My Article “Essential role of the IRF8-KLF4 transcription factor cascade in murine monocyte differentiation.” (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼，田村智彦
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 54 ページ: 786-786
• [雑誌論文] IRF8-KLF4転写因子カスケードによる単球分化制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼，田村智彦
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 2971-2975
• [雑誌論文] Essential role of the IRF8-KLF4 transcription factor cascade in murine monocyte differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kurotaki et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 10 ページ: 1839-1849
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-437863
  • 査読あり
• [学会発表] 転写因子IRF8によるC/EBPαの機能阻害が単核貪食細胞前駆細胞において好中球分化能の喪失をもたらす (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 山本道雄, 西山 晃, 宇野和宏, 藩 龍馬, 市野素英, 佐々木 悠, 松永智子, 吉成正裕, 梁 明秀, 中澤正年, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 第19回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: グランデはがくれ（佐賀県佐賀市）
  • 年月日: 2015-01-23
• [学会発表] 単球分化において転写因子IRF8がKlf4遠位エンハンサーとプロモーターの段階的活性化を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 黒滝大翼, 田村智彦
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] The transcription factor IRF8 is essential for basophil development (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Kurotaki D, Osato N, Sato H, Sasaki I, Wang H, Kaneda C, Nishiyama A, Kaisho T, Aburatani H, Morse HC III, Ozato K, Tamura T.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] 樹状細胞と単球はその分化に異なるIRF8発現量を要する (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤英明, 黒滝大翼, 佐々木 悠, 佐藤 豪, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] 単核貪食細胞群の分化機構に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山晃，黒滝大翼，中林潤，田村智彦
  • 学会等名: 新学術研究ゲノム支援班会議
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2014-08-20
• [学会発表] 転写因子IRF8によるC/EBPαの機能阻害が単球-樹状細胞前駆細胞における好中球分化能の喪失をもたらす (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山 晃, 黒滝大翼, 山本道雄, 宇野和宏, 藩 龍馬, 市野素英, 佐々木悠, 松永智子, 吉成正裕, 梁 明秀, 中澤正年, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 新学術領域「転写サイクル」班会議
  • 発表場所: 慶山（山梨県笛吹市）
  • 年月日: 2014-08-05
• [学会発表] 転写因子IRF8は好塩基球分化に必要である (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木悠, 黒滝大翼, 大里直樹, 佐藤英明, 佐々木泉, 小泉真一, 金田智香, 西山 晃, 油谷浩幸, 改正恒康, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 新学術領域「転写サイクル」班会議
  • 発表場所: 慶山（山梨県笛吹市）
  • 年月日: 2014-08-05
• [学会発表] 単球分化に必須のIRF8-KLF4転写因子カスケードの発見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 大里直樹, 西山 晃, 山本道雄, 田村智彦
  • 学会等名: 第10回麒麟塾
  • 発表場所: コクヨホール（東京都港区）
  • 年月日: 2014-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide analyses revealed the IRF8-KLF4 transcription factor cascade during monocyte differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Osato N, Nishiyama A, Yamamoto M, Sato H, Nakabayashi J, Ban T, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（兵庫県）
• [学会発表] ゲノム規模解析による単球分化に重要なIRF8-KLF4転写因子カスケードの発見. (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼，大里直樹，西山 晃，山本道雄，佐藤英明，中林 潤，藩 龍馬，梅原茉里奈，三宅紀子，松本直通，中沢正年，Keiko Ozato，田村智彦
  • 学会等名: 第35回分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] The IRF8-KLF4 transcription factor cascade critically regulates the development of inflammatory monocytes
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Osato N, Nishiyama A, Yamamoto M, Ban T, Sato H, Nakabayashi J, Umehara M, Nakazawa M, Miyake N, Matsumoto N, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: The Joint International Meeting of the Japanese Society for Interferon and Cytokine Research and Macrophage Molecular and Cellular Biology 2013
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都）
• [学会発表] The transcription factor IRF8 is required for the development of basophils
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Kurotaki D, Sato H, Morse HC III, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: The Joint International Meeting of the Japanese Society for Interferon and Cytokine Research and Macrophage Molecular and Cellular Biology 2013
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都）
• [学会発表] Alpha9 integrin on medullary sinus at draining lymph node regulates lymphocyte egress via controlling S1P secretion during inflammation
  • 著者名/発表者名: Ito K, Matsui Y, Kihara A, Kurotaki D, Kanayama M, Maeda N, Simmons S, Ishii M, Sheppard D, Uede T, Morimoto J
  • 学会等名: 100th Annual meeting the American Association of Immunologists
  • 発表場所: Honolulu, The United States of America
• [学会発表] 組織常在性マクロファージ及び単球の機能とその分化機構の解明
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼
  • 学会等名: 第24回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ（熊本県）
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子IRF8は単球-樹状細胞前駆細胞においてC/EBPαの機能を阻害し、好中球分化能の喪失をもたらす
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼，山本道雄，宇野和宏，西山晃，中林潤，中澤正年，Herbert C. Morse III，Keiko Ozato，田村智彦
  • 学会等名: 第24回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ（熊本県）
• [学会発表] The transcription factor IRF8 overrides BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myeloid leukemia
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Hotta C, Koizumi S, Miyashita K, Nakabayashi J, Kurotaki D, Sato R G, Yamamoto M, Nishiyama A, Aihara M, Ishigatsubo Y, Tamura T
  • 学会等名: Cytokines 2013
  • 発表場所: San Francisco, The United States of America
• [学会発表] The IRF8-KLF4 transcription factor cascade is essential for the development of monocytes
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Osato N, Nishiyama A, Yamamoto M, Ban T, Sato H, Nakabayashi J, Umehara M, Nakazawa M, Miyake N, Matsumoto N, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: Cytokines 2013
  • 発表場所: San Francisco, The United States of America
• [学会発表] The transcription factor IRF8 is required for the development of basophils
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Kurotaki D, Sato H, Morse HC III, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: Cytokines 2013
  • 発表場所: San Francisco, The United States of America
• [学会発表] IRF8 inhibits the activity of C/EBPs to restrain neutrophil development in monocyte-DC progenitors
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Yamamoto M, Uno K, Nishiyama A, Nakabayashi J, Morse HC 3rd, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
• [学会発表] 好塩基球分化の謎に迫る -転写因子IRF8の役割-
  • 著者名/発表者名: 佐々木悠, 黒滝大翼, 大里直樹, 佐々木泉, 金田智香, 西山 晃, 改正恒康, 油谷浩幸, Herbert C. Morse III, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 第15回神奈川血液・免疫フォーラム
  • 発表場所: 新横浜プリンスホテル（神奈川県）
• [学会発表] 単球分化において転写因子IRF8がKlf4プロモーターと遠位エンハンサーの長距離間の相互活性化を誘導する
  • 著者名/発表者名: 西山晃，黒滝大翼，田村智彦
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] IRF8 inhibits the activity of C/EBPα to restrain the neutrophil differentiation program in monocyte-dendritic cell progenitors
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Yamamoto M., Nishiyama A., Uno K., Ichino M., Sasaki H., Ban T., Yoshinari M., Nakazawa M., Ozato K., Tamura T
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] IRF8 restrains monocyte-dendritic cell progenitors from differentiating into neutrophils by inhibiting C/EBPα activity
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Yamamoto M., Nishiyama A., Uno K., Sasaki H., Ozato K., Tamura T
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, The United States of America
• [学会発表] The transcription factor IRF8 is a key transcription factor for basophil development
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Sasaki H, Osato N, Sasaki I, Kaneda C, Sato H, Nishiyama A, Kaisho T, Aburatani H, Morse HC 3rd, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, The United States of America
• [学会発表] Integrin α9 on lymphatic endothelial cell regulates lymphocyte egress by inducing S1P secretion
  • 著者名/発表者名: Ito K, Kurotaki D, Morimoto J, Uede T
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] The transcription factor IRF8 is required for basophil development
  • 著者名/発表者名: Sasaki H., Kurotaki D., Osato N., Sasaki I., Kaneda C., Nishiyama A., Kaisho T., Morse H.C. III., Ozato K., Tamura T
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] IRF8 Inhibits the Activity of C/EBPα to Restrain Monocyte-Dendritic Cell Progenitors from Differentiating into Neutrophils
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M., Kurotaki D., Nishiyama A., Uno K., Ichino M., Nakazawa M., Ozato K., Tamura T
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] A dynamic and long-range chromatin control of Klf4 transcription by IRF8 in monocyte differentiation
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A., Kurotaki D., Tamura T
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] 転写因子IRF8による単球分化プログラムのバイオインフォマティクス解析
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼
  • 学会等名: 第28回横浜血液集談会
  • 発表場所: ベイシェラトンホテル（神奈川県）
  • 招待講演
• [備考] プレスリリース
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/tamura_201409.html
• [備考] プレスリリース
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/tamura_201411.html
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科免疫学教室ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/
• [備考] 横浜市立大学先端医科学研究センターホームページ
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/tamurat2013_01.html