| 研究課題/領域番号 |
24790335
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
人類遺伝学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
有村 卓朗 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50342887)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2013-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2012年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2012年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | 特発性心筋症 / 肥大型心筋症 / 拡張型心筋症 / ANKRD1 / EHTｓ / 国際研究者交流（ドイツ） / ラミンA/C / テストステロン |
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| 研究概要 |
研究代表者は以前、肥大型心筋症(HCM)患者においてANKRD1遺伝子内に3種の変異を同定したが、これらの変異が心筋収縮に与える影響は不明であった。そこでCARP変異を単離心筋に導入後、三次元再構築による筋収縮ユニット（EHTs）を形成し、その筋収縮力測定などを行うことで心筋収縮・弛緩パラメーターへの病因変異の影響を検討した。その結果、3種の変異のうちT123M変異のみが心筋の収縮力を亢進することが判明した。次いで、EHTs内における各変異タンパクの分布を検討したところ、P52A変異やI280V変異存在下ではANKRD1タンパクがサルコメアにほとんど取り込まれていない一方、EHTsにプロテアゾーム阻害剤処理を施した場合には、P52A変異やI280V変異の存在下でもANKRD1タンパクはサルコメアに取り込まれており、またI280V変異特異的に心筋弛緩時間が延長することが明らかとなった。これらの結果は、ANKRD1変異による心筋収縮パラメーターへの影響が変異ごとに異なっていることを示している。
一方、これまでに代表者が拡張型心筋症(DCM)モデルとして作製し、その表現型に性差が存在するラミンA/C点変異(LmnaH222P/H222P)マウスにおける先行研究の結果から、雄性ホルモン(アンドロゲン)が心不全病態の発症・進展に深く関与していることが示唆されていた。さらに本研究ではラミンA/C変異(R225X)保有DCM患者およびLmnaH222P/H222Pマウス心臓内ではアンドロゲン受容体(AR)の細胞核内移行が亢進しており、この核内へのARの蓄積は心筋特異的に発現するFHL2を仲立ちとして、転写因子SRFの核内移行を随伴していることが明らかとなった。このことは心筋細胞におけるARの発現性がDCMの性差と密接に関連することを示している。
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