Ｗｎｔシグナルによる胃上皮細胞の増殖・分化制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 24790381
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 平田 暁大 岐阜大学, 生命科学総合研究支援センター, 助教 (30397327)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 胃癌 / Wntシグナル / 細胞増殖 / 細胞分化 / 胃 / βカテニン / 胃上皮幹細胞 / β-カテニン / β-catenin / Wnt シグナル / 増殖 / 分化

研究成果の概要

胃癌組織において、Wnt/β-cateninシグナルの活性化を示すβ-cateninの蓄積が高率に認められるが、その活性化が胃癌の発生・進展にどのように寄与しているかについては詳細に検討されていない。
本研究では、β-cateninの発現を誘導可能な遺伝子改変マウスを用いて、正常な胃上皮細胞においてβ-cateninを強制的に発現させることにより胃癌と同様の状態を作り出し、Wnt シグナルの活性化が細胞増殖および分化に及ぼす影響を検討した。その結果、Wntシグナルの活性化は、胃上皮細胞の未分化状態を維持し、細胞増殖の促進へと導くことで胃癌発生に寄与していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Ectopic Tissue Consisting of a Mixture of Glandular Gastric, Intestinal, and Exocrine Pancreatic Tissue in the Forestomach of a Rat (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Hirata A, Kashiwagi E, Mauno K, Fujisawa K, Matsushima S, Takasu N.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 27 号: 1 ページ: 87-90
  • DOI: 10.1293/tox.2013-0058
  • NAID: 130003391340
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Choriocarcinoma-like tumor in a potbellied pig (Sus scrofa) (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirata A*, Miyazaki A, Sakai H, Imada N, Kitani R, Nikami H and Yanai T
  • 雑誌名: Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 巻: 26 号: 1 ページ: 163-166
  • DOI: 10.1177/1040638713515481
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time-sensitive effects of hypoxia on differentiation of neural stem cells derived from mouse embryonic stem cells in vitro. (2014)
  • 著者名/発表者名: Binh NH, Aoki H, Takamatsu M, Hatano Y, Hirata A, Tomita H, and Hara A.
  • 雑誌名: Neurol. Res. 巻: 36 号: 9 ページ: 804-813
  • DOI: 10.1179/1743132814y.0000000338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunocytochemical detection of the class A macrophage scavenger receptor CD204 in air-dried cytological smears of canine histiocytic sarcoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y, Funato R, Hirata A, Murakami M, Mori T, Maruo K, Yanai T, Sakai, H.
  • 雑誌名: Vet. Clin. Pathol. 巻: 43 号: 4 ページ: 589-593
  • DOI: 10.1111/vcp.12190
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The class A macrophage scavenger receptor CD204 is a useful immunohistochemical marker of canine histiocytic sarcoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Murakami M, Hoshino Y, Mori T, Maruo K, Hirata A, Nakagawa TL, Yanai
  • 雑誌名: J Comp Pathol 巻: 148 号: 2-3 ページ: 188-196
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2012.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined effects of organochlorine pesticides heptachlor and hexachlorobenzene on the promotion stage of hepatocarcinogenesis in rat (2013)
  • 著者名/発表者名: Abdo W, Hirata A*, Sakai H, Ahmed ES, Nikami H, Yanai T
  • 雑誌名: Food and Chemical Toxicology 巻: 55 ページ: 578-585
  • DOI: 10.1016/j.fct.2013.01.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] IDO1 plays an immunosuppressive role in 2, 4, 6-trinitrobenzene sulfate-induced colitis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu M, Hirata A, Ohtaki H, Hoshi M, Hatano Y, Tomita H, Kuno T, Saito K, Hara A
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 15;191(6) 号: 6 ページ: 3057-64
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-dependent roles for canonical Wnt signaling in de novocrypt formation and cell cycle properties of the colonic epithelium. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, et al.
  • 雑誌名: Development. 巻: 140(1) 号: 1 ページ: 66-75
  • DOI: 10.1242/dev.084103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organomagnesium suppresses inflammation-associated colon carcinogenesis in male Crj: CD-1 mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuno, T., Hatano, Y., Tomita, H., Hara, A., Hirose, Y., Hirata, A., Mori, H., Terasaki, M, Masuda, S., and Tanaka, T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 号: 2 ページ: 361-369
  • DOI: 10.1093/carcin/bgs348
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-3 in preneoplastic lesions of glioma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bihn NH, Satoh K, Kobayashi K, Takamatsu M, Hatano Y, Hirata A, Tomita H, Kuno T and Hara A.
  • 雑誌名: Journal of Neuro-Oncology 巻: 111 号: 2 ページ: 123-132
  • DOI: 10.1007/s11060-012-1005-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous T/NK-cell lymphoma associated with Simian Lymphocryptovirus in a Japanese Macaque (Macaca fuscata). (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Tachikawa Y, Hashimoto K, Sakai H, Kaneko A, Suzuki J, Eguchi K, Shigematsu K, Nikami H, and Yanai T.
  • 雑誌名: Journal of Comparative Pathology 巻: 148 号: 1 ページ: 43-48
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2012.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Constitutive phosphorylation of the mTORC2/Akt/4E-BP 1 pathway in newly derived canine hemangiosarcoma cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Murai, A., Asa, SA., Kodama , A., Hirata, A., Yanai, T. and Sakai, H.
  • 雑誌名: BMC Veterinary Research 巻: 8 号: 1 ページ: 128-128
  • DOI: 10.1186/1746-6148-8-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of the Akt/mTOR/4E-BP 1 signalling pathway in canine haemangiomas and haemangiosarcomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Murai, A., Asa, SA., Kodama, A., Sakai, H., Hirata, A. and Yanai , T.
  • 雑誌名: Journal of Comparative Pathology 巻: 147 号: 4 ページ: 430-440
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2012.05.002
  • 査読あり
• [学会発表] Wntシグナル活性化による胃上皮細胞の分化・増殖制御機構の破綻：胃癌の発生・進展機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、塚本 徹哉、原 明
  • 学会等名: 第31回日本毒性病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-29 – 2015-01-30
• [学会発表] 大腸粘膜修復過程で生じる再生陰窩における大腸上皮幹細胞、増殖細胞、分化細胞の動態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村井 厚子、平田 暁大、柳井 徳磨、原 明
  • 学会等名: 第31回日本毒性病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-29 – 2015-01-30
• [学会発表] マウス胃上皮細胞におけるβ-カテニン強制発現による遺伝子発現変化の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、波多野裕一郎、原 明
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 玄米酵素食によるBOP誘発ハムスター膵発癌の抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久野 壽也、森 秀樹、内木-伊藤 綾、田中 卓二、久松 憲治、富田 弘之、原 明、平田 暁大、高橋 智
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] ApcMin/+マウスの大腸腫瘍性病変における腸管上皮幹細胞マーカーLgr5発現細胞の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平田 暁大、久野 壽也、高松 学、波多野 裕一郎、富田 弘之、原 明
  • 学会等名: 第30回日本不毒性病理学会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] EHEN投与ラットの前腸由来臓器への分化多能性を示す肝芽腫の一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山野荘太郎、尾崎清和、武田周二、串田昌彦、井澤武史、山手丈至、平田暁大、藤岡正喜、魏民、鰐淵英機
  • 学会等名: 第30回日本不毒性病理学会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] ApcMin/+マウスの大腸腫瘍性病変における腸管上皮幹細胞マーカーLgr5発現細胞の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平田 暁大、久野 壽也、高松 学、波多野 裕一郎、富田 弘之、原 明
  • 学会等名: 第20回がん予防学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 炎症関連TSODマウス大腸発癌に対するACE阻害剤enalaprilの修飾効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久野 壽也、田中 卓二、三輪 貴生、小川 博史、遠藤 奨、後藤 滉平、平田 暁大、廣瀬 善信、原 明
  • 学会等名: 第20回がん予防学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ApcMin/+マウスの大腸腫瘍性病変におけるLgr5発現細胞の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平田 暁大、高松 学、富田 弘之、波多野 裕一郎、久野 壽也、原 明
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) 欠損の大腸腫瘍に与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高松 学、平田 暁大、波多野 裕一郎、富田 弘之、久野 壽也、原 明
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] デオキシコール酸はAOM誘発マウス大腸腫瘍を近位ではなく遠位大腸において促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 久野 壽也、田中 卓二、富田 弘之、廣瀬 善信、平田 暁大、原 明
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Wntシグナルによる胃上皮細胞および胃癌細胞の分化・増殖制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、塚本 徹哉、山本 昌美、二上 英樹、原 明
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] ニホンザルの心臓の線維化に関する病理組織学的所見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤 由隆、平田 暁大、兼子明久、鈴木樹理、酒井 洋樹、柳井 徳磨
  • 学会等名: 第156回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] Wntシグナルによる胃上皮細胞および胃癌細胞の分化・増殖制御に関する研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、久野 壽也、村井 厚子、塚本 徹哉、山本 昌美、原 明
  • 学会等名: 第29回日本毒性病理学会
  • 発表場所: 筑波
• [学会発表] Dextran sulfate sodium (DSS) 誘発性大腸炎の粘膜修復過程における腸管上皮幹細胞の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村井 厚子、平田 暁大、高松 学、久野 壽也、柳井 徳磨、原 明
  • 学会等名: 第29回日本毒性病理学会
  • 発表場所: 筑波
• [学会発表] マウス炎症性大腸発がんにおけるDNAメチル化の意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 波多野裕一郎、橋本恭一、平田 暁大、富田 弘之、久野 壽也、高松 学、山下 聡、武藤 誠、原 明、牛島 俊和、山田 泰広
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Wntシグナルによるマウス胃上皮細胞および胃癌細胞の増殖・分化制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、高松 学、波多野 裕一郎、久野 壽也、村井 厚子、塚本 徹哉、原 明
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) 欠損による2,4,6-Trinitrobenzene sulfate (TNBS) 誘発性大腸炎促進効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高松 学、平田 暁大、波多野 裕一郎、久野 壽也、原 明
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 肥満・高脂血症モデルマウスにおけるPPARαアゴニスト、フェノフィブラートの4-NQO誘発肺増殖性病変抑制効果の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久野 壽也、田中 卓二、高松 学、波多野 裕一郎、富田 弘之、廣瀬 善信、平田 暁大、原 明
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 犬組織球肉腫におけるMatrix metallopproteinase (MMP) の免疫組織学的検索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 船戸 里沙、米丸 加余子、村上 麻美、森 崇、丸尾 幸嗣、平田 暁大、柳井 徳磨、酒井 洋樹
  • 学会等名: 第154回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岩手
• [学会発表] Dose-dependent roles for canonical Wnt signaling in de novo crypt formation and cell cycle properties of colonic epithelium. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata A, Utikal J, Yamashita S, Aoki H, Watanabe A, Yamamoto T, Okano H, Bardeesy N, Kunisada T, Ushijima T, Hara A, Jaenisch R, Hochedlinger K and Yamada Y
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 10th Annual Meeting
  • 発表場所: Yokohama