IRF8によるCD8α+樹状細胞のクロスプレゼンテーションの制御機序の解析

• 研究課題/領域番号: 24790476
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 堀田 千絵 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80363810)
• 研究期間 (年度): 2012
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 樹状細胞 / IRF8 / クロスプレゼンテーション

研究概要

樹状細胞(DCs)は、獲得免疫応答のエフェクターである細胞障害性T細胞(CIL)を刺激し活性化(プライミング)させる抗原提示細胞である。CILのプライミングに必須なMHCクラスI分子を介する外来性抗原の提示(クロスプレゼンテーション)は、獲得免疫の賦活化に必須の抗原提示である。本研究は、クロスプレゼンテーションを制御する分子機序を調べ、優れた抗原提示能を発揮するDCsを創出し、新たな免疫療法への応用を目指すものである。
免疫系転写因子Interferon Regulatorty Factor (IRF)ファミリー分子のうちIRF8は、(D8α^+DCs他一部のDCサブセット特異的に分化と機能制御に関与する。クロスプレゼンテーションがCD8α^+DCs特異的に発現する機序に着目し、詳細が不明であったクロスプレゼンテーション関連分子の発現・機能制御がIRF8によるか検討した。まず、バイオインフォマティクス解析によりDCの遺伝子発現をサブセット間で比較した。細胞はIRF8非依存的に分化誘導されるCD4^+DCを対照群とし、マウス脾臓由来CD8α^+DCsとCD4^+DCs、あるいはDC前駆細胞をIRF8とIRF4遺伝子導入により分化させたDCsを用いた。クラスター解析により、CD8α^+DCとIRF8導入DCsで近似した遺伝子発現様式が示され、CD8α^+DCがIRF8の転写制御依存的に分化することを改めて確認した。さらにChIP解析により、IRF8が転写誘導する遺伝子群に既知のクロスプレゼンテーション関連因子が多く含まれることを確認した。例えばClec9Aはクロスプレゼンテーションされる外来性抗原の貧食受容体として機能するC-typeレクチンであるが、IRF8誘導遺伝子のひとつであることが今回明らかとなった。IRF8が制御するクロスプレゼンテーション関連因子の特定、機能評価を今後詳細に行う。