老化に伴うマクロファージＴＬＲシグナル伝達阻害におけるＯ－ＧｌｃＮＡｃ修飾の役割

• 研究課題/領域番号: 24790593
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 衛生学
• 研究機関: 早稲田大学
• 研究代表者: 白土 健 早稲田大学, 人間科学学術院, 助手 (60559384)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 老化 / 加齢 / マクロファージ / リポ多糖 / 炎症 / Toll様受容体 / シグナル伝達 / 翻訳 / ヘキソサミン生合成経路 / 糖鎖修飾

研究概要

本研究では老化によるマクロファージ（MΦ）の炎症性応答能低下の分子機序を明らかにするため、LPSに対する腹腔MΦの刺激応答性を2月齢と12月齢のマウスとの間で比較・検討した。その結果、老化初期では、１）炎症性サイトカイン産生能はタンパク質レベルで低下するが、mRNAレベルでは差がないこと、２）Toll様受容体シグナル伝達能には影響がないこと、３）mRNA翻訳を担うeIF-2αのリン酸化が亢進していることがわかった。以上より、老化初期におけるMΦの炎症性応答能低下はmRNA転写後に惹き起こされ、その分子機序にはeIF-2αのリン酸化亢進によるmRNA翻訳能低下が関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Posttranscriptional suppression of lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses by macrophages in middle-Aged mice : a possible role for eukaryotic initiation factor 2α (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirato, K. & Imaizumi, K.
  • 雑誌名: Int. J. Inflam ページ: 292986-292986
• [雑誌論文] Post-transcriptional suppression of lipopolysacchride-stimulated inflammatory responses by macrophages in middle-aged mice: a possible role for eukaryotic initiation factor 2a. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirato K and Imaizumi K
  • 雑誌名: International Journal of Inflammation 巻: 2014 ページ: 292986-292986
  • DOI: 10.1155/2014/292986
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Flagellin/ Toll-like receptor 5 response was specifically attenuated by keratan sulfate disaccharide via decreased EGFR phosphorylation in normal human bronchial epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirato, K., Gao, C., Taniguchi, N.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys Res. Commun 巻: 435 ページ: 460-465
• [雑誌論文] β_2-Agonist clenbuterol suppresses bacterial phagocytosis of splenic macrophages expressing high levels of macrophage receptor with collagenous structure (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirato, K., Sato, S., Imaizumi, K
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 36 ページ: 475-480
• [雑誌論文] Intracellularβ_2-adrenergic receptor signaling specificity in mouse skeletal muscle in response to single-doseβ_2-agonist clenbuterol treatment and acute exercise (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Shirato, K., Imaizumi, K
  • 雑誌名: J. Physiol. Sci 巻: 63 ページ: 211-218
  • NAID: 10031169607
• [雑誌論文] Dose- dependent effects of diallyl disulfide on plasma glucose and free fatty acid levels in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashizume, Y., Shirato, K., Imaizumi, K
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci 巻: 38 ページ: 879-894
  • NAID: 130004447091
• [雑誌論文] Folate- deficiency induced cell-specific changes in the distribution of lymphocytes and granulocytes in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe, I., Shirato, K., Imaizumi, K
  • 雑誌名: Environ. Health Prev. Med 巻: 18 ページ: 78-84
  • NAID: 10031143694
• [雑誌論文] Mass isotopomer analysis of metabolically labeled nucleotide sugars and N- and O-glycans for tracing nucleotide sugar metabolisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, K., Shirato, K., Taniguchi, N
  • 雑誌名: Mol. Cell. Proteomics 巻: 12 ページ: 2468-2480
• [雑誌論文] Flagellin/Toll-like receptor 5 response was specifically attenuated by keratan sulfate disaccharide via decreased EGFR phosphorylation in normal human bronchial epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Gao C, Ota F, Angata T, Shogomori H, Ohtsubo K, Yoshida K, Lepenies B, Taniguchi N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 435(3) 号: 3 ページ: 460-465
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-dependent effects of diallyl disulfide on plasma glucose and free fatty acid levels in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashizume Y, Shirato K, Tachiyashiki and Imaizumi K
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 38 号: 6 ページ: 879-884
  • DOI: 10.2131/jts.38.879
  • NAID: 130004447091
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mass isotopomer analysis of metabolically labeled nucleotide sugars and N-and o-glycans for tracing nucleotide sugar metabolisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Ito E, Ohtsubo K, Shirato K, Takamiya R, Kitazume S, Angata T, Taniguchi N
  • 雑誌名: Mol. Cell Proteomics 巻: 12(9) 号: 9 ページ: 2468-2480
  • DOI: 10.1074/mcp.m112.027151
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高所環境は肥満を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野秀樹，木崎節子，櫻井拓也，小笠原準悦，佐藤章悟，石橋義永，宮澤伸子，長澤純一，野口いづみ，貫田宗男，荻原理江，村上和子，石田 均，宮崎裕美，斎藤大蔵，小林 靖，鈴木健二，人見嘉哲，中野法彦，大河原知水，大石修司，桜井智野風，井澤鉄也，白土 健，今泉和彦，芳賀脩光
  • 雑誌名: 登山医学 巻: 33 ページ: 167-171
• [雑誌論文] β₂-Agonist Clenbuterol Suppresses Bacterial Phagocytosis of Splenic Macrophages Expressing High Levels of Macrophage Receptor with Collagenous Structure (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Sato S, Sato M, Hashizume Y, Tachiyashiki K, Imaizumi K
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 36 号: 3 ページ: 475-480
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00875
  • NAID: 130003382089
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular β2-adrenergic receptor signaling specificity in mouse skeletal muscle in response to single-dose β2-agonist clenbuterol treatment and acute exercise (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Shirato, K., Mitsuhashi, R., Inoue, D., Kizaki, T., Ohno, H., Tachiyashiki, K. & Imaizumi, K
  • 雑誌名: J. Physiol. Sci 巻: 63 号: 3 ページ: 211-218
  • DOI: 10.1007/s12576-013-0253-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Folate-deficiency induced cell-specific changes in the distribution of lymphocytes and granulocytes in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe I, Shirato K, Hashizume Y, Mitsuhashi R, Kobayashi A, Shiono C, Sato S, Tachiyashiki K, Imaizumi K
  • 雑誌名: Environmental Health and Preventive Medicine 巻: 18 号: 1 ページ: 78-84
  • DOI: 10.1007/s12199-012-0286-6
  • NAID: 10031143694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diallyl disulfide reduced dose-dependently the number of lymphocyte subsets and monocytes in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashizume, Y., Shirato, K., Imaizumi, K
  • 雑誌名: J. Nutr. Sci. Vitaminol 巻: 58 ページ: 292-296
  • NAID: 130002103021
• [雑誌論文] Effects of exercise on the hexosamine biosynthetic pathway and glycosylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirato, K., Kizaki, T., Ohno, H. and Imaizumi, K
  • 雑誌名: The Journal of Physical Fitness and Sports Medicine 巻: 1 号: 1 ページ: 145-150
  • DOI: 10.7600/jpfsm.1.145
  • NAID: 10031158936
  • ISSN: 2186-8123, 2186-8131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of exercise on HIF-1 and VEGF signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno, H., Shirato, K., Sakurai, T., Ogasawara, J., Sumitani, Y., Sato, S., Imaizumi, K., Ishida, H. and Kizaki, T
  • 雑誌名: The Journal of Physical Fitness and Sports Medicine 巻: 1 号: 1 ページ: 5-16
  • DOI: 10.7600/jpfsm.1.5
  • NAID: 10031158921
  • ISSN: 2186-8123, 2186-8131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of β₂-agonists and exercise on β₂-adrenergic receptor signaling in skeletal muscles (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Shirato, K., Kizaki, T., Ohno, H., Tachiyashiki, K. and Imaizumi, K
  • 雑誌名: The Journal of Physical Fitness and Sports Medicine 巻: 1 号: 1 ページ: 139-144
  • DOI: 10.7600/jpfsm.1.139
  • NAID: 10031158935
  • ISSN: 2186-8123, 2186-8131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diallyl Disulfide Reduced Dose-Dependently the Number of Lymphocyte Subsets and Monocytes in Rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashizume Y, Shirato K, Abe I, Kobayashi A, Mitsuhashi R, Shiono C, Sato S, Tachiyashiki K, Imaizumi K
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 58 号: 4 ページ: 292-296
  • DOI: 10.3177/jnsv.58.292
  • NAID: 130002103021
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related effects of fasting on ketone body productions during lipolysis in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Higashino-Matsui Y, Shirato K, Suzuki Y, Kawashima Y, Someya Y, Sato S, Shiraishi A, Jinde M, Matsumoto A, Ideno H, Tachiyashiki K, Imaizumi K
  • 雑誌名: Environmental Health and Preventive Medicine 巻: 17 号: 2 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1007/s12199-011-0231-0
  • NAID: 10030543036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitivity of Heterozygous α1,6-Fucosyltransferase Knock-out Mice to Cigarette Smoke-induced Emphysema: IMPLICATION OF ABERRANT TRANSFORMING GROWTH FACTOR-β; SIGNALING AND MATRIX METALLOPROTEINASE GENE EXPRESSION. (2012)
  • 著者名/発表者名: Gao C, Maeno T, Ota F, Ueno M, Korekane H, Takamatsu S, Shirato K, Matsumoto A, Kobayashi S, Yoshida K, Kitazume S, Ohtsubo K, Betsuyaku T, Taniguchi N
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287(20) 号: 20 ページ: 16699-16708
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.315333
  • 査読あり
• [学会発表] リポ多糖刺激に伴うマクロファージ炎症性応答に及ぼすグルコサミンの抑制作用とメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 白土健
  • 学会等名: 第68回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Post- transcriptional suppression of lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses by macrophages in middle-aged mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirato, K
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島市
• [学会発表] Attenuating effects ofβ_2-agonist clenbuterol on cast-immobilization induced atrophy of skeletal muscle fibers in rats : histochemical analyses (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島市
• [学会発表] リポ多糖刺激に伴うマクロファージ炎症性応答に及ぼすグルコサミンの抑制作用とメカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，木崎節子，大野秀樹，今泉和彦
  • 学会等名: 第68回日本栄養・食糧学会大会（札幌市）
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Post-transcriptional suppression of lipopolysaccharide-stimulated inflammatory responses by macrophages in middle-aged mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirato K and Imaizumi K
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島市
• [学会発表] Attenuating effects of β2-agonist clenbuterol on cast-immobilization induced atrophy of skeletal muscle fibers in rats: histochemical analyses (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Tsujimoto H, Shirato K, Mitsuhashi R, Tachiyashiki K and Imaizumi K
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島市
• [学会発表] 加齢に伴うマクロファージ炎症性応答能低下のメカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白土健
  • 学会等名: 第68回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ギプス固定によるラット骨格筋の萎縮に対するクレンブテロールの抑制作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木英樹
  • 学会等名: 第68回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Suppressive effects of glucosamine on macrophage inflammatory responses are mediated by endoplasmic reticulum stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirato, K
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Flagllin/Toll-like receptor 5 response was specifically attenuated by keratan sulfate disaccharide via decreased EGFR phosphorylation in normal human bronchial epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Gao, C
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Mass isotopomer analysis of metabolically labeled nucleotide sugars and N- and O-glycans for tracing nucleotide sugar metabolisms (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, K
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] マウス腹腔常在性マクロファージのグルタミン-フルクトース-6-リン酸アミノ基転移酵素の発現量は加齢により増加する (2013)
  • 著者名/発表者名: 白土健
  • 学会等名: 第67回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] ラットのリンパ球サブセット数および顆粒球数に及ぼす葉酸欠乏の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 阿部郁美
  • 学会等名: 第67回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] 亜鉛欠乏時のラット骨格筋内亜鉛の動態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林歩
  • 学会等名: 第67回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] ラットリンパ球サブセット数および単球数に及ぼすDiallyl disulfideの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 橋爪陽子
  • 学会等名: 第67回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] ラット骨格筋および褐色脂肪組織の熱散逸能に及ぼす関節固定の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三橋亮介
  • 学会等名: 第67回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] Effects of aging on the regulatory mechanisms of O-linked-N-acetylglucosamine modification in murine naïve peritoneal macrophages (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Hashizume Y, Nakajima K and Imaizumi K
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Tracing strategy for GlcNAc cycle by mass isotopomers analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Ito E, Ohtsubo K, Shirato K, Takamiya R, Kitazume S, Angata T and Taniguchi N
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] マウス脾臓辺縁帯マクロファージの細菌貪食能はβ2-作動薬投与により抑制される (2012)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，佐藤章悟，佐藤円香，橋爪陽子，三橋亮介，立屋敷かおる，今泉和彦
  • 学会等名: 第67回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 岐阜市
• [学会発表] 葉酸欠乏によるラットリンパ球サブセット数および顆粒球数の応答特異性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部郁美，白土 健，橋爪陽子，三橋亮介，小林 歩，立屋敷かおる，今泉和彦
  • 学会等名: 第67回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 岐阜市
• [学会発表] 亜鉛の欠乏後および欠乏解除後におけるラット骨格筋亜鉛トランスポーターのmRNA発現応答 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林 歩，白土 健，三橋亮介，阿部郁美，橋爪陽子，立屋敷かおる，今泉和彦
  • 学会等名: 第67回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 岐阜市
• [学会発表] Diallyl disulfide経口投与によるラットリンパ球サブセット数および単球数の用量依存的低下作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋爪陽子，白土 健，阿部郁美，小林 歩，三橋亮介，立屋敷かおる，今泉和彦
  • 学会等名: 第67回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 岐阜市
• [学会発表] マウス褐色脂肪組織のUCP-1 mRNA発現に及ぼす自発性運動トレーニング及びβ2-作動薬投与の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三橋亮介，白土 健，佐藤章悟，佐藤円香，塩野允子，立屋敷かおる，今泉和彦
  • 学会等名: 第67回日本体力医学会大会
  • 発表場所: 岐阜市
• [学会発表] Tracing strategy for GlcNAc cycle by mass isotopomers analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Ito E, Ohtsubo K, Shirato K, Takamiya R, Kitazume S, Angata T and Taniguchi N
  • 学会等名: The 11st Annual World Congress of the Human Proteome Organisation (HUPO 2012)
  • 発表場所: Boston, MA, USA
• [図書] Mechanisms underlying the suppression of inflammatory responses in peritoneal macrophages of middle-aged mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirato, K. & Imaizumi, K
  • 出版者: Springer-Japan
• [図書] Effects ofβ_2-agonist administration on bacterial phagocytosis by splenic macrophages in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirato, K., Sato, S., Imaizumi, K
  • 出版者: Springer-Japan
• [図書] Functional roles ofβ_2-adrenergic receptors in skeletal muscle hypertrophy and atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Shirato, K., Imaizumi, K
  • 出版者: Springer-Japan
• [図書] Mechanisms underlying the suppression of inflammatory responses in peritoneal macrophages of middle-aged mice. In: Sport Science Series on “Active Life”. Kanosue K (Series Ed.), Vol. II.: Physical Activity, Exercise, Sedentary Behavior and Health Promotion. Oka K, Cao ZB and Oshima S (Eds.) (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirato K and Imaizumi K
  • 出版者: Springer-Japan, Tokyo
• [図書] Effects of β2-agonist administration on bacterial phagocytosis by splenic macrophages in mice. In: Sport Science Series on “Active Life”. Kanosue K (Series Ed.), Vol. II.: Physical Activity, Exercise, Sedentary Behavior and Health Promotion. Oka K, Cao ZB and Oshima S (Eds.) (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirato K, Sato S, Sato M, Hashizume Y, Tachiyashiki K and Imaizumi K
  • 出版者: Springer-Japan, Tokyo
• [図書] Functional roles of β2-adrenergic receptors in skeletal muscle hypertrophy and atrophy. In: port Science Series on “Active Life”. Kanosue K (Series Ed.), Vol. II.: Physical Activity, Exercise, Sedentary Behavior and Health Promotion. Oka K, Cao ZB and Oshima S (Eds.) (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Shirato K, Mitsuhashi R, Suzuki H, Tachiyashiki K and Imaizumi K
  • 出版者: Springer-Japan, Tokyo
• [図書] アルコール摂取は褐色脂肪組織活性を亢進させるか (2013)
  • 著者名/発表者名: 白土健,今泉和彦
  • 出版者: NAP,東京
• [図書] アルコール摂取は褐色脂肪組織活性を亢進させるか．In：ここまでわかった 燃える褐色脂肪の不思議（斉藤昌之・大野秀樹編） (2013)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，今泉和彦
  • 出版者: NAP, 東京
• [図書] 燃える褐色脂肪（斉藤昌之・大野秀樹編）：アルコール摂取は褐色脂肪組織活性を亢進させるか (2013)
  • 著者名/発表者名: 白土 健，今泉和彦（分担執筆）
  • 出版者: ナップ（東京）