カルパイン・カルパスタチンシステムの制御によるあらたな腹部大動脈瘤治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 24790784
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 宮崎 拓郎 昭和大学, 医学部, 講師 (80398693)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 腹部大動脈瘤 / 血管新生 / 血管内皮細胞 / 癌 / 網膜症 / カルパイン / プロテアーゼ / 動脈硬化症

研究成果の概要

「カルパイン」は多機能な細胞内プロテアーゼで、循環器領域を含む多くの疾患に対する関与が指摘されている。本研究では、腹部大動脈瘤の血管内皮細胞においてカルパインシステムの過剰亢進が起こることを明らかとした。内皮細胞のみでカルパインシステムの機能不全が発現するマウスを作出したところ、血管外膜の未成熟な新生血管が正常化し、病態の改善が認められた。新生血管の正常化は、マウス癌細胞移植モデルならびに網膜症モデルにおいても認められ、これがJAK/STAT炎症性シグナルの過剰亢進に起因することを見出した。本結果は、カルパインシステムが病的血管新生および関連疾患の分子標的として応用可能であることを示している。

研究成果

• [雑誌論文] Calpastatin counteracts pathological angiogenesis by inhibiting suppressor of cytokine signaling 3 degradation in vascular endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Taketomi, Y., Saito, Y., Hosono, T., Lei, X.F., Kim-Kaneyama, J.R., Arata, S., Takahashi, H., Murakami, M., and Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 116 号: 7 ページ: 1170-1181
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.305363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of HIC-5 in the formation of microvilli-like structures and the monocyte-endotherial interaction that accelerates atherosclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeko Arita-Okubo, et al
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 105 号: 3 ページ: 361-371
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NADPH oxidase deficiency exacerbates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kigawa Y, Miyazaki T, Lei XF, Nakamachi T, Oguchi T, Kim-Kaneyama JR, Taniyama M, Tsunawaki S, Shioda S, Miyazaki A
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 34 号: 11 ページ: 2413-2420
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303086
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Hic-5 as a novel scaffold for the MKK4/p54 JNK pathway in the development of abdominal aortic aneurysms (2014)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Shigeko Arita, Stefan Offermanns, Hiroyuki Itabe, Takuro Miyazaki, Akira Miyazaki
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain and atherosclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Koya T, Kigawa Y, Oguchi T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 20 ページ: 228-237
  • NAID: 130004444661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salusin-β accelerates inflammatory responses in vascular endothelial cells via NF-κB signaling in LDL receptor-deficient mice in vivo and HUVECs in vitro. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koya T, Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 303 号: 1 ページ: H96-H105
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00009.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Hic-5 as a novel regulatory factor for integrinαIIbβ3 activation and platelet aggregation in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Miyauchi A, Lei XF, Arita S, Mino T, Takeda N, Kou K, Eto K, Yoshida T, Miyazaki T, Shioda S, Miyazaki A
  • 雑誌名: J Thromb Haemostat 巻: 10(9) 号: 9 ページ: 1867-1874
  • DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04856.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen peroxide-inducible clone 5 (Hic-5) as a potential therapeutic target for vascular and other disorders. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Arita S, Miyauchi A, Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 19 ページ: 601-607
  • NAID: 130004444615
  • 査読あり
• [学会発表] Down-regulation of calpastatin in vascular endothelial cells confers immature and inflammatory properties to pathological neovessels． (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎、宮崎章
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2014-07-11
• [学会発表] NADPH oxidase 2 deficiency exacerbates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice through over-activation of inflammatory macrophages． (2014)
  • 著者名/発表者名: 黄川恵慈、宮崎拓郎、宮崎章
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2014-07-11
• [学会発表] VEGF-induced down-regulation of calpastatin in vascular endothelial cells confers destabilized and pro-inflammatory properties to pathological neovessels (2014)
  • 著者名/発表者名: Takuro Miyazaki, Yoshitaka Taketomi, Tomohiko Hosono, Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Satoru Arata, Makoto Murakami, Akira Miyazaki
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都市勧業館みやこめっせ
• [学会発表] m-Calpain is induced in vascular endothelial cells on human and mouse atheromas and accelerates atherosclerotic lesion development through proteolytic disorganization of VE-cadherin (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuro Miyazaki, Yoshitaka Taketomi, Masafumi Takimoto, Makoto Murakami, Akira Miyazaki
  • 学会等名: 2013 FASEB Summer Research Conference (SRC) Biology of Calpains in Health and Disease
  • 発表場所: 米国 サクストンリバー
• [学会発表] m-Calpain induction in vascular endothelial cells on human and mouse atheromas and its roles in VE-cadherin disorganization and atherosclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎
  • 学会等名: 第４４回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるリゾフォスファチジルコリンによるｍ－カルパイン発現誘導とその動脈硬化症における意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 拓郎、雷 小峰、金山 朱里、宮崎 章
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
• [学会発表] Roles of calpain systems in endothelial barrier dysfunctions and atherogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuro Miyazaki, Xiao-Feng Lei, Joo-ri Kim-Kaneyama, Akira Miyazaki
  • 学会等名: 第20回血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 徳島あわぎんホール
• [学会発表] カルパインシステムによる動脈硬化性疾患の制御
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎
  • 学会等名: 第14回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 長井記念ホール
  • 招待講演
• [学会発表] Salusin-βによる動脈硬化性血管炎の制御
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎
  • 学会等名: 第２回サリューシン研究会
  • 発表場所: 小田急センチュリー相模大野
  • 招待講演
• [学会発表] Calpain-6による動脈硬化病変およびマクロファージpinocytosisの制御
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎、砺波一夫、秦勝志、雷小峰、金山朱里、反町洋之、栗原裕基、宮崎章
  • 学会等名: 第２１回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル
• [学会発表] Calpain-6による動脈硬化病変およびマクロファージpinocytosisの制御
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎、砺波一夫、秦勝志、雷小峰、金山朱里、反町洋之、栗原裕基、宮崎章
  • 学会等名: 第８６回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Regulation of atherosclerosis by calpain and drug metabolism
  • 著者名/発表者名: Takuro Miyazaki
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of the Korean Society of Applied Pharmacology
  • 発表場所: Kangwon National University, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト及びマウス動脈硬化病変において認められるm-カルバイン発現誘導 ならびにそのVE-カドヘリン崩壊および動脈硬化進展における役割
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎
  • 学会等名: コレステロールダイナミクス研究会
  • 発表場所: 東京丸の内ホテル
  • 招待講演
• [学会発表] カルパインシステムによる動脈硬化性疾患の制御
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎
  • 学会等名: 第５５回 東京脂質代謝研究会
  • 発表場所: 興和株式会社東京支店
  • 招待講演
• [備考] 昭和大学医学部生化学講座 宮崎 拓郎（Takuro Miyazaki, PhD）
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~biochem/Takuro_Miyazaki/Takuro_Miyazaki.html
• [備考] 昭和大学医学部生化学講座 宮崎 拓郎（Takuro Miyazaki, PhD）
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~biochem/Takuro_Miyazaki/Takuro_Miyazaki.html
• [備考] 昭和大学医学部生化学講座 宮崎 拓郎（Takuro Miyazaki, PhD）
  • URL: http://www10.showa-u.ac.jp/~biochem/Takuro_Miyazaki/Takuro_Miyazaki.html