細胞内タンパク質分解機構の破綻と腎障害：分子機序の解明と治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 24790840
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 宮崎大学 (2013); 山梨大学 (2012)
• 研究代表者: 加藤 裕紀 宮崎大学, 医学部, 研究員 (40610283)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / タンパク質恒常性 / 腎臓病学 / タンパク質分解 / 腎障害

研究概要

小胞体ストレス応答（UPR）とオートファジーはタンパク質恒常性を調整し、腎疾患の発症・進展に関与するとされる。本研究はUPRのIRE1経路（タンパク質分解系の調整）の活性化におけるオートファジーの調整因子（Atg）の役割を明らかにするものである。研究期間内に得られた成果は：１）AtgはIRE1のC末端に相互作用した、２）ストレス条件下でこれらの結合が大きく変動した、３）腎培養細胞でも同様に結合が変動した、４）AtgのIRE1への結合はIRE1経路の活性化に関与した。以上の結果から、Atgの結合よるIRE1経路の制御機序が、腎病態の進展に関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Selective, potent blockade of the IRE1 and ATF6 pathways by 4-phenylbutyric acid analogues (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhang H, Nakajima S, Kato H, Gu L, Yoshitomi T, Nagai K, Shinmori H, Kokubo S,Kitamura M
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 170 ページ: 822-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual regulation of cadmium-induced apoptosis by mTORC1 through selective induction of IRE1 branches in unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Katoh R, and Kitamura M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleiotropic potential of DHMEQ for NF-κB suppression via reactive oxygen species and unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, Kato H, Gu L, Takahashi S, Johno H, Umezawa K, and Kitamura M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190 ページ: 6559-6569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of Smad signaling by 3'-deoxyadenosine : a mechanism for its anti-fibrotic potential (2013)
  • 著者名/発表者名: Gu L, Johno H, Nakajima S, Kato H, Takahashi H, Katoh K, and Kitamura M
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 93 ページ: 450-461
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective, potent blockade of the IRE1 and ATF6 pathways by 4-phenylbutyric acid analogues (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhang H
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 170 号: 4 ページ: 822-834
  • DOI: 10.1111/bph.12306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual regulation of cadmium-induced apoptosis by mTORC1 through selective induction of IRE1 branches in unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Katoh R, and Kitamura M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 5 ページ: e64344-e64344
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0064344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual regulation of cadmium-induced apoptosis by mTORC1 through selective induction of IRE1 branches in unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato H
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleiotropic potential of DHMEQ for NF-κB suppression via reactive oxygen species and unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unfolded protein response causes a phenotypic shift of inflamed glomerular cells towards redifferentiation through dual blockade of Akt and Smad signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Johno H, Nakajima S, Kato H, Yao J, Paton AW, Paton JC, Katoh R, Shimizu F, and Kitamura M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181 ページ: 1977-1990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of adipocyte differentiation by cordycepin (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Tamai T, Nakajima S, Kato H, Johno H, Nakamura T, Kitamura M
  • 雑誌名: British J Pharmacol 巻: 167 ページ: 561-575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cordycepin as a sensitizer to TNF-α-induced apoptosis through eIF2α- and mTORC1- mediated inhibition of NF-κB (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu M, Nakajima S, Kato H, Gu L, Chi Y, Yao J and Kitamura M
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 168 ページ: 325-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 serves ER stress-triggered apoptosis via selective activation of the IRE1-JNK pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nakajima S, Saito Y, Takahashi S, Katoh R, and Kitamura M
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 19 ページ: 310-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unfolded protein response causes a phenotypic shift of inflamed glomerular cells towards redifferentiation through dual blockade of Akt and Smad signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Johno H, Nakajima S,Kato H,Yao J, Paton AW, Paton JC, Katoh R, Shimizu F, and Kitamura M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181 号: 6 ページ: 1977-1990
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.08.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of adipocyte differentiation by cordycepin (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Tamai T, Nakajima S, Kato H, Johno H, Nakamura T, and Kitamura M
  • 雑誌名: British J Pharmacol 巻: 167 号: 3 ページ: 561-575
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.02005.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cordycepin as a sensitizer to TNF-α- induced apoptosis through eIF2α- and mTORC1- mediated inhibition of NF-κB (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu M, Nakajima S, Kato H, Gu L, Chi Y, Yao J and Kitamura M
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 168 号: 3 ページ: 325-332
  • DOI: 10.1111/j.1365-2249.2012.04580.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 serves ER stress-triggered apoptosis via selective activation of the IRE1-JNK pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nakajima S, Saito Y, Takahashi S, Katoh R, and Kitamura M
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 19 号: 2 ページ: 310-320
  • DOI: 10.1038/cdd.2011.98
  • 査読あり
• [学会発表] Tuning of IRE1α-Mediated Protein Degradation by the Atg5-Atg12 Conjugate (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nishitoh H and Kitamura M
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Tuning of IRE1-Mediated Protein Degradation by the Atg5-Atg12 Conjugate (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nishitoh H and Kitamura M
  • 学会等名: FASEB, From Unfolded Protein Response in the ER to Disease Conference Dates
  • 発表場所: Vermont
• [学会発表] Tuning of IRE1α-Mediated Protein Degradation by the Atg5-Atg12 Conjugate (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤裕紀
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜（神奈川県）日本
• [学会発表] Tuning of IRE1α-Mediated Protein Degradation by the Atg5-Atg12 Conjugate (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤裕紀
  • 学会等名: FASEB, From Unfolded Protein Response in the ER to Disease Conference Dates
  • 発表場所: サクストンリバー（バーモンド州） アメリカ
• [学会発表] Dual regulation of cadmium-induced apoptosis by mTORC1 through induction of selective unfolded protein response (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nakajima S and Kitamura M
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] Dual regulation of cadmium-induced apoptosis by mTORC1 through induction of selective unfolded protein response (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤裕紀
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: サンディエゴコンベンションセンター（サンディエゴ) アメリカ
• [備考] 山梨大学 大学院医学工学総合研究部 分子情報伝達学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/molecular/