| 研究概要 |
腎臓は後腎間葉と尿管芽という２つの組織の相互作用によって発生し、間葉由来の上皮と尿管芽が接続して、一続きの機能単位すなわちネフロンを形成する。非筋肉型ミオシンIIA,IIBはミオシン9,10とも呼ばれ、細胞骨格を司る重要な蛋白である。特にミオシン９の変異はヒトにおいて糸球体硬化症を含む多彩な病態を呈することが知られている。本計画は、これらの遺伝子の腎臓特異的なノックアウトマウスを作成解析することで、細胞骨格が腎臓発生及び機能維持に果たす役割を解明することを目的とした。まずHoxb7Creを用いて尿管芽特異的にミオシンを欠失するマウスを作成したが、ミオシン9、ミオシン10、あるいは両方の欠失のいずれでも、腎臓の異常は認められなかった。ミオシンが尿管芽に豊富に発現することを考慮すると、意外な結果であった。次に、Six2Creマウスを用いて間葉特異的なミオシン欠失マウスを作成した。ミオシン9の欠失では尿細管の拡張と腎機能不全が認められた。しかし糸球体には明らかな異常を認めず、ヒト疾患とは異なる病態であった。一方、ミオシン9/10の欠失ではネフロンの顕著な減少によって出生直後にマウスは死亡した。発生過程のネフロンで形態異常と細胞死が見られたが、間葉上皮転換や遠近軸の決定には大きな異常は認められなかった。今後、上皮の極性などの観点での検討が必要だが、非筋肉型ミオシンが後腎間葉由来のネフロンの形成と維持に必須であることを明らかにすることができた。
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